Desde hace más de cuatro décadas se había enfocado la fisiopatología de la HAS hacia una disfunción del sistema renina-angiotensina-aldosterona, aunque en aquella época se daba especial énfasis al efecto vasopresor de la angiotensina II circulante y al efecto que sobre la volemia y el balance de sodio producía el efecto de la aldosterona.Desde los años sesenta se logró identificar que la cininasa II (enzima responsable de degradar a la bradicinina en compuestos inactivos), era la misma enzima convertidora de angiotensina (responsable de convertir la angiotensina I a angiotensina II)
En 1977 Ondetti y colaboradores al demostrar el efecto del captopril como el primer agente oral capaz de bloquear en forma selectiva a la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y describir sus propiedades antihipertensivas, inician esta nueva familia de agentes antihipertensivos conocidos como IECAS.
El mecanismo de acción de esta familia de fármacos se esquematiza en la figura 9.
Figura 9. Mecanismo de acción antihipertensiva de los IECAS
Vale la pena resaltar que el efecto del bloqueo de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) reduce la angiotensina II por un lado, pero incrementa la bradicinina por el otro y que ambos efectos son igualmente importantes para poder lograr los efectos cardiovasculares de los IECAS, ya que por un lado se bloquea el efecto vasopresor y estimulante de procesos deletéreos a la función cardiovascular de la angiotensina II y por el otro se estimula el efecto de la bradicinina que por medio de incrementar el óxido nítrico es capaz de producir vasodilatación y otros efectos benéficos sobre la función cardiovascular como se muestra en la figura 10.
Figura 10. Efectos fisiológicos y fisiopatológicos de la angiotensina II
Como se muestra en las figuras anteriores la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) en unión con el sistema de cininas ejerce un efecto hipertensivo severo, ya que al estimular la corteza suprarrenal se produce aldosterona, misma que retiene sodio y agua a nivel renal aumentando la volemia y la tensión arterial. El estímulo directo de la angiotensina II produce vasoconstricción y aumento de resistencias periféricas; la destrucción de la bradicinina abate mecanismos vasodilatadores, antifibróticos y antitrombóticos, además que se permite la expresión de protooncogenes como c-fos, c-mic que van a ser los responsables de la fibrosis y la hipertrofia, a su vez responsables de la hoy denominada remodelación vascular y cardiaca.
El desarrollo de los IECAS dio nueva luz acerca de la fisiología del sistema RAA y de la fisiopatología de la HAS y los mecanismos de producción de daño orgánico, ya que se logró demostrar que el sistema RAA se encuentra en muchos tejidos como cerebro, riñón, corazón y vasos sanguíneos y que sus efectos intracrinos, autocrinos y paracrinos son quizá más importantes que los efectos endocrinos tradicionalmente considerados.
Una de las principales sorpresas con este grupo de fármacos, fue que la dosis de IECA con la cual se bloquea al 100% la ECA circulante, no produce efecto antihipertensivo. Estas observaciones obligaron a buscar otros mecanismos involucrados en el efecto antihipertensivo de los IECAS y fue como se logró descubrir las diferentes localizaciones de ECA tisular y la participación de bradicinina y óxido nítrico en la producción de los efectos de los IECAS, sin que en la actualidd podamos considerar como completamente esclarecido su mecanismo de acción.
Por otra parte los estudios realizados con ramiprilat y HOE 140 (bloqueador selectivo de receptores de bradicinina) quitaron peso a la teoría mecanicista que considera que el daño vascular y cardiaco producido por la HAS se debe al aumento mismo de la presión arterial. El estudio mencionado demostró en un modelo experimental de rata con ligadura aórtica que es factible inhibir el desarrollo de hipertrofia ventricular con IECAS, aun sin bajar la presión arterial, y que ese efecto protector no se obtiene en forma significativa cuando se bloquea el efecto de la bradicinina.
Actualmente se dispone de un gran número de IECAS en uso clínico y todos ellos comparten sus mismos efectos farmacológicos en lo general y sólo difieren en sus propiedades farmacocinéticas, tales como vida media, biodisponibilidad y si requieren o no de metabolismo hepático para su activación. En el cuadro 11 se listan los principales IECAS.
Cuadro 11. Clasificación de los IECAS
Moléculas activas (Actúan directamente)
- Captopril
- Lisinopril
Prodrogas (requieren metabolismo hepático para su activación)
- Enalapril
- Ramipril
- Quinapril
- Benazepril
- Fosinopril
- Cilazapril
- Trandularil
Por sus efectos hemodinámicos, los IECAS están considerados como vasodilatadores, ya que como mencionamos en párrafos anteriores producen vasodilatación al incrementar el óxido nítrico (vía aumento de bradicinina) y por bloquear la respuesta presora inducida por angiotensina II.
Los IECAS son potentes antihipertensivos (independientemente del nivel de renina circulante) a excepción de la hipertensión inducida por hiperaldosteronismo primario y tienen como contraindicación la hipertensión renovascular con riñón único. Por otra parte se han descrito otras indicaciones terapéuticas de los IECAS, sobre todo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en el postinfarto del miocardio en su fase aguda.
Se ha puesto especial énfasis en el efecto nefroprotector de los IECAS, ya que han logrado demostrar su capacidad para dilatar la arteriola eferente y disminuir así la presión intraglomerular, evitando la hiperfiltración, uno de los mecanismos de daño glomerular presentes en el paciente hipertenso y causa directa de la proteinuria.
En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca han tenido gran aceptación, ya que al bloquear a la ECA circulante, disminuyen las resistencias periféricas y retención de sodio y agua, además de ejercer un supuesto efecto benéfico sobre la fibrosis y remodelación vascular y cardiaca, como se esquematiza en la figura 11.
Figura 11. Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca
Desde la década de los ochenta se han realizado muchos estudios multicéntricos prospectivos tendientes a evaluar el efecto de los IECAS sobre la morbimortalidad cardiovascular, con énfasis especial en la insuficiencia cardiaca.
Los estudios iniciales se hicieron incluyendo pacientes con clase funcional III y fueron evolucionando hasta los más recientes que incluyen pacientes asintomáticos pero con diagnóstico establecido de HAS o cardiopatía isquémica. En su conjunto han logrado demostrar reducción significativa de la morbimortalidad cardiovascular y una mejoría en la clase funcional de los pacientes (los sintomáticos) así como una reducción en los requerimientos de hospitalización y complicaciones de estos pacientes.
En el cuadro 12 se esquematizan los principales estudios, el IECA utilizado y los resultados obtenidos, razón por la cual en la actualidad los IECAS han adquirido un lugar definitivo en el tratamiento de la disfunción ventricular con insuficiencia cardiaca, con o sin manifestaciones clínicas.
Cuadro 12. Estudios sobre el efecto de los IECAS
Este grupo de medicamentos es el más frecuentemente empleado en nuestro medio en la actualidad para el tratamiento de la hipertensión arterial.
Las diferencias principales entre los miembros de este grupo como son el que sean prodroga o droga directa, o que su molécula de fijación a la enzima de conversión sea sulfhidrilo, carboxilo o fosforilo, parecen influir sólo en algunos aspectos de la farmacocinética y quizá en la frecuencia de algunos efectos colaterales, pero influyen muy poco en diferencias de efectividad. La característica de liposolubilidad permite una capacidad de penetración tisular mayor y una fijación más estable a la enzima de conversión, lo que probablemente confiere a estas sales una mayor posibilidad para inhibir los sistemas renina-angiotensina locales. Desafortunadamente no existen muchos estudios comparativos entre IECAS, que nos permitan asegurar qué características de ellos serían más útiles para el tratamiento antihipertensor.
Sin lugar a dudas, la preferencia por estos medicamentos se explica por su baja frecuencia de efectos colaterales peligrosos, su capacidad para mejorar la calidad de vida y sus ventajas como son el no alterar el patrón lípido, sus efectos como el promotor de la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, protector del endotelio, reductor de la microalbuminuria y albuminuria, mejorador de la resistencia a la insulina y sus buenos resultados en insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular, remodelación ventricular y arterial y prevención secundaria de infarto del miocardio. Sin embargo, aún no existen evidencias prospectivas en el hipertenso arterial sobre su impacto en la esperanza de vida y su capacidad para evitar complicaciones, hasta que no se terminen los grandes estudios que existen actualmente en curso para responder a esta pregunta.
Bloqueadores selectivos del receptor a angiotensina (AT1)
Desde hace varias décadas se utilizó la saralazina como bloqueador selectivo de la angiotensina, pero debido a su alto costo, sus efectos colaterales y su efecto de agonista parcial de los receptores, no tuvo éxito terapéutico. En años recientes se han introducido a la práctica clínica dos nuevos bloqueadores selectivos del receptor AT1 para la angiotensina II, losartán y valsartán, cuyo mecanismo de acción es bloquear en forma selectiva los efectos ya descritos de la angiotensina II, obviamente sin producir aumento de la bradicinina.
La aceptación del losartán y el valsartán, después de su aparición en el mercado, ha sido muy rápida, probablemente por el concepto que tiene el médico de que se trata de medicamentos con virtudes muy similares a las de los IECA, con una tasa menor del molesto efecto colateral que constituye la tos.
El nicho dentro del tratamiento antihipertensor para este importante grupo no está aún identificado, ni existen todavía estudios terminados sobre sus principales características benéficas, más lejos de los estudios de eficacia y seguridad que son imprescindibles para su registro.
Su principal ventaja teórica estriba en el hecho que sabemos que la inhibición de la enzima de conversión de angiotensina, no asegura la eliminación completa de los efectos negativos de la angiotensina II, pues ésta es producida, en especial en el corazón, por vías diferentes a las de la enzima de conversión, por otras enzimas como la quimasa o bien por el paso directo de angiotensinógeno a angiotensina II, por acción de la catepsina D y CAGE y que la diferente penetración tisular de los IECA no asegura el bloqueo de la enzima en todos los tejidos, por lo que un bloqueo directo de los receptores, aseguraría que ni la angiotensina II producto de la ECA ni la extra ECA, ejercería su acción negativa.
La no interferencia de los bloqueadores del receptor de angiotensina a la bradicinina, no está aclarado si sea una ventaja o una desventaja; podría ser ventajoso si algunos efectos negativos como la tos, fueran efectivamente producidos por la bradicinina y sería desventajoso si por ejemplo la protección tisular del corazón, el riñón y vasos que indudablemente confieren los IECA, estuviera mediada por los niveles mayores de bradicinina.
1 comentario:
Excelente aportación, muy bien resumido
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