El calcio puede penetrar a la célula por diferentes vías específicas llamadas canales; se han descritos cuatro tipos de canales selectivos para el calcio, que se han denominado canales L, T, N y P respectivamente y cada uno de ellos tiene características y sensibilidad específica a diferentes fármacos como se muestra en el cuadro 7.
Cuadro 7. Canales selectivos para el calcio
Los bloqueadores de canal lento del calcio actúan selectivamente en los canales tipo L, mismos que están ampliamente estudiados y caracterizados. Los canales tipo L se localizan fundamentalmente en miocardio, nodo aurículo-ventricular y células del músculo liso vascular y son una estructura oligomérica formada por cinco subunidades y un poro central por donde transita el calcio. Las subunidades se denominan alfa1, alfa2, beta, gamma y delta.
Cuadro 7. Canales selectivos para el calcio
Los bloqueadores de canal lento del calcio actúan selectivamente en los canales tipo L, mismos que están ampliamente estudiados y caracterizados. Los canales tipo L se localizan fundamentalmente en miocardio, nodo aurículo-ventricular y células del músculo liso vascular y son una estructura oligomérica formada por cinco subunidades y un poro central por donde transita el calcio. Las subunidades se denominan alfa1, alfa2, beta, gamma y delta.
Las subunidades alfa1 constituyen el sitio fundamental del canal de calcio mientras que las subunidades restantes funcionan como moduladoras. Se consideran prototipos a los representantes de cada grupo como de segunda generación, a aquellos con mayor selectividad vascular, y como fármacos de tercera generación, aquellos que aun compartiendo su estructura química y características generales del grupo, tienen propiedades farmacocinéticas y de selectividad que producen mayor vida media, mayor potencia y selectividad tisular y menos efectos colaterales. Bajo este criterio las formas de liberación prolongada como el verapamilo SRO, el nifedipino GITS y el diltiazem SRO pueden ser considerados dentro del grupo de segunda generación, ya que su presentación farmacéutica aumenta su vida media y limita los picos de concentración plasmática y los periodos de concentraciones subterapeúticas, con lo que disminuyen los efectos colaterales y optimizan sus efectos terapéuticos. (Cuadro 8).
Cuadro 8. Clasificación
Existen varias hipótesis que tratan de explicar el por qué de la selectividad de los distintos bloqueadores de canales de calcio y los factores que determinan dicha selectividad, como la polaridad del fármaco, el tamaño de su molécula y las características funcionales del órgano en el cual se encuentra el canal de calcio, ya que la capacidad de penetración del fármaco al receptor dependerá de la frecuencia con que se abra el canal y del tiempo que permanezca abierto. Así por ejemplo, la nifedipina que es eléctricamente neutral a pH de 7.4 interactúa en la parte externa del canal y tendrá preferencia por aquellos tejidos que abren su canal lentamente (vasos sanguíneos) mientras que el verapamilo que está enteramente cargado a pH de 7.4 y requiere una vía hieroglífica para accesar al interior del canal y poder actuar, por lo que tendrá más facilidad de penetración en aquellos tejidos que abren más veces su canal como el miocardio (60 a 100 veces x’).
Cuadro 8. Clasificación
Existen varias hipótesis que tratan de explicar el por qué de la selectividad de los distintos bloqueadores de canales de calcio y los factores que determinan dicha selectividad, como la polaridad del fármaco, el tamaño de su molécula y las características funcionales del órgano en el cual se encuentra el canal de calcio, ya que la capacidad de penetración del fármaco al receptor dependerá de la frecuencia con que se abra el canal y del tiempo que permanezca abierto. Así por ejemplo, la nifedipina que es eléctricamente neutral a pH de 7.4 interactúa en la parte externa del canal y tendrá preferencia por aquellos tejidos que abren su canal lentamente (vasos sanguíneos) mientras que el verapamilo que está enteramente cargado a pH de 7.4 y requiere una vía hieroglífica para accesar al interior del canal y poder actuar, por lo que tendrá más facilidad de penetración en aquellos tejidos que abren más veces su canal como el miocardio (60 a 100 veces x’).
Existen otros mecanismos descritos mediante los cuales los bloqueadores del canal del calcio pueden tener efecto antihipertensivo adicional al del bloqueo del canal del calcio, tales como:
Bloqueo de actividad simpática. Estudios experimentales demuestran que tanto el verapamilo como la nifedipina y el diltiazem tienen capacidad de bloquear a los receptores alfa1 y desplazar al prazosin; sin embargo, el único que lo hace a dosis terapéuticas es el verapamilo, motivo por el cual es el único que tiene propiedades de bloqueo simpático en la práctica clínica.
Los bloqueadores del calcio como el verapamilo y el diltiazem tienen una interacción muy pobre con calmodulina y a concentraciones muy superiores a las terapéuticas; las dihidro- piridinas y en especial la felodipina tienen efectos anti-calmodulina directos a concentraciones micromolares, que aunque son superiores a las terapéuticas pudieran ejercer cierta participación en su efecto vasodilatador.
Estimulación de la ATPasa Na+-K+. La activación de esta enzima puede producir una hiperpolarización que facilite la apertura del canal de calcio; es obvio que el efecto vasodilatador de los bloqueadores del calcio no depende de este mecanismo, pero sí participa en la selectividad regional de estos fármacos, así como la nimodipina y la nitrendipina, pero ni la nifedipina ni el verapamilo tienen la capacidad de afectar la función de esta enzima y este factor puede contribuir a la mayor vasoselectividad de la nimodipina y nitrendipina.
Inhibición de fosfodiesterasa. Las dihidropiridinas como la nifedipina, nisoldipina, nitrendipina y felodipina inhiben el pico I de actividad de la fosfodiesterasa en corazón de bovino, mientras que el verapamilo y el diltiazem tienen muy poco efecto sobre esta enzima. La inhibición de la fosfodiesterasa y la alteración en el balance de AMPc puede ser otro mecanismo que contribuya al efecto vasodilatador potente de las dihidropiridinas.
Interacción directa con proteínas contráctiles. Estudios de Silver demuestran que el diltiazem puede inhibir la interacción actina-miosina en un punto posterior a la fosforilación de las cadenas P de miosina, efecto no compartido por el nifedipino ni el verapamilo. No se conoce que participación real tenga este efecto en la selectividad o acción clínica de los bloqueadores de calcio pero es un efecto que puede contribuir a su acción farmacológica.
La utilidad clínica de los diversos bloqueadores del canal del calcio depende de sus propiedades farmacológicas y es un grave error querer generalizar sus indicaciones terapéuticas a toda la familia, ya que como mencionamos, fármacos como el verapamilo tienen efecto sobre contractilidad cardiaca y conducción A / V, mientras que las dihidropiridinas no afectan estas funciones; incluso dentro de las mismas dihidropiridinas la nimodipina tiene poco efecto sobre vasos de resistencia a dosis terapéuticas y por ende poco efecto antihipertensivo, pero sin embargo tiene un potente efecto sobre vasos cerebrales. Estas características individuales condicionan que unos bloqueadores del calcio estén más indicados en una patología y otros incluso contraindicados, como se muestra en el cuadro 9, y aunque el objetivo del presente trabajo es el tratamiento de la HAS, debemos de considerar otras patologías coexistentes al prescribir un bloqueador del calcio.
Cuadro 9. Efectos clínicos de los bloqueadores del canal del calcio
En la figura 8 se esquematiza el papel del calcio en los procesos de daño tisular en diferentes órganos y condiciones patológicas, en los cuales los bloqueadores del canal lento del calcio pueden tener efectos benéficos.
Fig. 8. Papel del calcio en los procesos de daño tisular
Cuadro 9. Efectos clínicos de los bloqueadores del canal del calcio
En la figura 8 se esquematiza el papel del calcio en los procesos de daño tisular en diferentes órganos y condiciones patológicas, en los cuales los bloqueadores del canal lento del calcio pueden tener efectos benéficos.
Fig. 8. Papel del calcio en los procesos de daño tisular
Antagonistas del calcio de acción prolongada
Aunque las diferencias entre los tres grupos de antagonistas del calcio (difenilakilaminas, benzotiacepinas y dihidropiridinas) son grandes, en especial en lo que se refiere a sus efectos sobre el corazón y en la presentación de diferentes efectos colaterales, su efectividad parece ser similar entre sí y a la de otros agentes antihipertensores.
Recientemente se ha propalado en forma muy conspicua la idea de que los antagonistas del calcio representan para el hipertenso arterial medicamentos peligrosos por aumentar la mortalidad, favorecer la presentación de infartos del miocardio, aumentar los eventos hemorrágicos y aumentar la frecuencia de enfermedad vascular cerebral. Estas ideas se inician después de dos publicaciones: una, de los resultados de un estudio no prospectivo, sin distribución al azar, de tipo casos-(pacientes que habían sufrido un infarto)- control (pacientes que no lo habían sufrido), en participantes de un programa de Medicina Prepagada (HMO), en los Estados Unidos, que sugiere un riesgo de infarto del miocardio entre los pacientes bajo tratamiento con antagonistas del calcio en monoterapia 60% mayor que el de aquellos manejados con diuréticos solamente, mayor también que aquellos sometidos a la combinación de un antagonista de calcio con un diurético o con un betabloqueador, con un efecto más claro en los pacientes sometidos a dosis más altas del antagonista del calcio; las conclusiones son apenas sugestivas y desde luego no concluyentes, pues no se trata de un estudio prospectivo, planeado para probar este efecto; la selección del medicamento empleado se hizo a juicio del médico, lo cual puede favorecer que los antagonistas del calcio se escogieran en pacientes con manifestaciones de insuficiencia coronaria; no existe control sobre la distribución de los factores de riesgo coronario presentes en cada grupo de tratamiento y las dosis y presentaciones de los antagonistas del calcio, no corresponden a las indicadas en la actualidad.
El otro estudio es un metanálisis de 16 estudios de «prevención primaria con nifedipina», que en realidad es una mezcla de estudios agudos de infarto del miocardio, estudios realmente de prevención secundaria y un estudio de efectos antiate- rosclerosos, que sugiere un aumento de mortalidad en pacientes isquémicos tratados con nifedipina, mayor entre más alta la dosis empleada.
Según una declaración del Instituto Nacional Norteamericano de Corazón Pulmón y Sangre, (NHLBI), con cuyos fondos se realizó el primer estudio, aunque estos resultados se demostraran en un estudio prospectivo, el riesgo sería bajo: de cada 1000 hipertensos tratados con diuréticos o betabloqueadores, diez desarrollarían enfermedad coronaria aguda en un año y si tomaran antagonistas del calcio, este número se elevaría a 16, por lo que se recomienda que por lo pronto no se justifica el cambio de medicamento, en un paciente que esté bien controlado con antagonistas del calcio; con esta opinión coincidió la Asociación Americana del Corazón.
La respuesta sobre la utilidad verdadera de los antagonistas del calcio, se conocerá cuando se tengan los resultados de los grandes estudios en curso, diseñados específicamente para contestar esta pregunta (Cuadro 10).
Cuadro 10. Estudios sobre antagonistas del calcio.
Enfermedad vascular cerebral
Una característica que parece relevante en los calcio-antagonistas para aumentar su seguridad y disminuir sus efectos colaterales, es el tiempo de duración de su acción, que les permite su dosificación cada 24 horas y que es definida por un índice aritmético simple, recomendado por la“Administración para Alimentos y Medicamentos” de los Estados Unidos (FDA), que consiste en determinar el por ciento que del descenso de presión alcanzado en el punto de efectividad máxima (pico), se encuentra todavía antes de la siguiente dosis de 24 horas (valle); esta relación valle/pico, (through /peak ratio) debe ser mayor de 50% para que un medicamento sea aceptado como útil en una sola dosis diaria. Ninguno de los antagonistas del calcio de primera generación (nifedipino, diltiazem o verapamilo) y la mayoría de los de segunda generación (nitrendipino, nisoldipino, isradipino, nicardipino, felodipino), cumplen con este requisito, por lo que para la mayoría de ellos se ha desarrollado una formulación galénica que intenta liberar en forma prolongada el medicamento. Destaca la preparación GITS (OROS) del nifedipina con la cual se alcanzan índices valle/pico cercanos a 100%. Existen dos medicamentos amlodipina y lacidipino que por características propias de su molécula, una disociación anfotérica en el caso de la amlodipina, o una alta lipofilicidad en la del lacidipino, permanecen mayor tiempo en el receptor de los canales de calcio, con lo que permiten un antagonismo que persiste por 24 horas o más. Estas características permiten una inducción más suave del efecto antihipertensor y una variabilidad mucho menor del efecto antihipertensor, que redundan probablemente en un daño menor de los órganos víctima de la hipertensión y seguramente en menos efectos colaterales.
Los antagonistas del calcio son medicamentos antihipertensores de gran utilidad en el tratamiento antihipertensor, especialmente por su efecto vasodilatador tan efectivo, por la protección renal que confieren, por su no modificación desfavorable del patrón lípido y con la mayoría de sales de la resistencia a la insulina.
Una característica que parece relevante en los calcio-antagonistas para aumentar su seguridad y disminuir sus efectos colaterales, es el tiempo de duración de su acción, que les permite su dosificación cada 24 horas y que es definida por un índice aritmético simple, recomendado por la“Administración para Alimentos y Medicamentos” de los Estados Unidos (FDA), que consiste en determinar el por ciento que del descenso de presión alcanzado en el punto de efectividad máxima (pico), se encuentra todavía antes de la siguiente dosis de 24 horas (valle); esta relación valle/pico, (through /peak ratio) debe ser mayor de 50% para que un medicamento sea aceptado como útil en una sola dosis diaria. Ninguno de los antagonistas del calcio de primera generación (nifedipino, diltiazem o verapamilo) y la mayoría de los de segunda generación (nitrendipino, nisoldipino, isradipino, nicardipino, felodipino), cumplen con este requisito, por lo que para la mayoría de ellos se ha desarrollado una formulación galénica que intenta liberar en forma prolongada el medicamento. Destaca la preparación GITS (OROS) del nifedipina con la cual se alcanzan índices valle/pico cercanos a 100%. Existen dos medicamentos amlodipina y lacidipino que por características propias de su molécula, una disociación anfotérica en el caso de la amlodipina, o una alta lipofilicidad en la del lacidipino, permanecen mayor tiempo en el receptor de los canales de calcio, con lo que permiten un antagonismo que persiste por 24 horas o más. Estas características permiten una inducción más suave del efecto antihipertensor y una variabilidad mucho menor del efecto antihipertensor, que redundan probablemente en un daño menor de los órganos víctima de la hipertensión y seguramente en menos efectos colaterales.
Los antagonistas del calcio son medicamentos antihipertensores de gran utilidad en el tratamiento antihipertensor, especialmente por su efecto vasodilatador tan efectivo, por la protección renal que confieren, por su no modificación desfavorable del patrón lípido y con la mayoría de sales de la resistencia a la insulina.
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