Agonistas y antagonistas adrenérgicos

El sistema nervioso vegetativo juega un papel primordial en la regulación de la presión arterial. El fino balance entre los subsistemas simpático y parasimpático operados a través de sus neurotransmisores y agentes neurohumorales (adrenalina, noradrenalina y acetilcolina) determinan gran parte de los procesos homeostáticos cardiovasculares, tales como el tono vascular arterial y venoso, la secreción de renina por la mácula densa, el inotropismo y cronotropismo cardiacos que en su conjunto, son factores condicionantes de la presión arterial al influir sobre el volumen sanguíneo (a través de renina), sobre el gasto cardiaco (al modificar frecuencia cardiaca, fuerza contráctil, tono venoso y volemia) y sobre las resistencias periféricas (al modificar el tono vascular arterial).La intervención farmacológica del sistema nervioso simpático puede realizarse en dos niveles principales:


Mediante bloqueo selectivo de receptores adrenérgicos.
Modificando la magnitud y curso temporal de la liberación de los neurotransmisores.


Bloqueo selectivo de receptores adrenérgicos


Es importante entender al “receptor“ como un concepto operacional que describe al sitio de la unidad biológica con la que interactúa el fármaco para producir su acción biológica; este receptor puede ser una molécula, un conjunto de moléculas o incluso el espacio formado entre varias moléculas.


Desde 1906, Dale, al realizar sus experimentos para evaluar el efecto de la adrenalina (en aquel tiempo llamada simpatina) sobre la presión arterial del perro, describió que la adrenalina tenía dos efectos: uno presor, manifiesto, responsable del aumento de la presión arterial y otro inhibitorio (vasodilatador) que sólo se ponía de manifiesto cuando se bloqueaba el efecto presor con derivados del ergot.


Aunque Dale nunca utilizó el término “receptor”, sí describe que estos efectos se deben a que la adrenalina actúa sobre distintos “principios activos”.


Las observaciones publicadas por Dale permanecieron sin mucha trascendencia hasta 1948, cuando Ahlquist, al realizar experimentos tendientes a encontrar un fármaco capaz de relajar el útero y así curar la dismenorrea, estudia diversas sustancias con acción simpática, como la adrenalina, la noradrenalina, la fenilefrina y el isoproterenol y con base en sus resultados establece el concepto de “receptores adrenérgicos alfa y beta”; ya en ese tiempo existían sustancias capaces de bloquear en forma selectiva los receptores alfa, tales como la fenoxibenzamina, la fentolamina y los derivados del ergot, y aunque no existía ninguna sustancia capaz de bloquear en forma selectiva los receptores “betaadrenérgicos”, se acuñó el concepto de bloqueador betaadrenérgico y no fue hasta diez años después cuando en 1958 se logró la síntesis del dicloroisoproterenol como primer fármaco de este grupo.


Existen múltiples evidencias experimentales que apoyan el hecho que la adenilciclasa es el mecanismo activo del receptor adrenérgico y que dependiendo de las influencias que reciba de su microambiente o de las subunidades reguladoras que se expresen en un momento determinado, adquiera el receptor un comportamiento de tipo alfa o de tipo beta o bien de algún subtipo de estos receptores.

En la actualidad se acepta la siguiente clasificación de receptores adrenérgicos:



  • Receptores alfa, con dos subtipos, los alfa1 y los alfa2.

  • Receptores beta, con tres subtipos, los beta1, los beta2 y los beta3.

  • Receptores dopaminérgicos, con cinco subtipos, de los cuales sólo los del subtipo D1 tienen efectos cardiovasculares.

En los cuadros 3 y 4 se esquematizan los sitios de localización, principales efectos y mecanismo de acción de los diversos receptores adrenérgicos. El análisis de los efectos de los receptores betaadrenérgicos nos permite concluir que todas las funciones cardiovasculares involucradas en el control de la tensión arterial están mediadas por los receptores beta1 (inotropismo, cronotropismo, lusitropismo, liberación de renina), mientras que los efectos mediados por los receptores beta2 (broncocodilatación, vasodilatación, efectos metabólicos), al ser bloqueados son los responsable de producir los efectos no deseados de los bloqueadores beta.

Cuadro 3. Receptores alfaadrenérgicos

Cuadro 4. Receptores betaadrenérgicos

Bloqueadores Betaadrenérgicos

La familia de los betabloqueadores es muy extensa y heterogénea y es quizá en este grupo farmacológico donde más diferencias existen en cuanto a sus efectos, razón por la que en el caso de los betabloqueadores debemos siempre mencionar no sólo el nombre de la familia, sino también sus apellidos o sea, las características especiales adicionales que lo caracterizan, como son:

  1. Actividad simpaticomimética intrínseca (agonista parcial).

  2. Actividad membranal inespecífica (efecto quinidínico).

  3. Hidro/liposolubilidad (coeficiente de partición octanol/agua K/P).

  4. Acciones farmacológicas adicionales.

En el cuadro 5 se esquematizan los principales bloqueadores betaadrenérgicos y sus características individuales.

Cuadro 5. Bloqueadores betaadrenérgicos

Las características particulares de cada fármaco no son meros calificativos inútiles, sino que confieren propiedades específicas con repercusión clínica significativa:

a) La actividad membranal inespecífica le confiere propiedades antiarrítmicas adicionales a las propias del bloqueo de las catecolaminas; en el caso concreto del propranolol se encuentra en forma racémica (mitad isómero levógiro y mitad dextrógiro); su isómero levógiro (L-propranolol) es el que tiene la capacidad de bloquear al receptor beta, mientras que su isómero dextrógiro (D-propranolol) no tiene efecto antagonista beta pero es el responsable del efecto membranal inespecífico.

b) Actividad simpaticomimética intrínseca. Esto significa que el antagonista es capaz de bloquear a un agonista más potente (la adrenalina en condiciones fisiológicas in vivo), pero que por sí solo puede producir una leve estimulación del receptor adrenérgico. Este subgrupo de fármacos no tiene los efectos adversos sobre perfil de lípidos y metabolismo de carbohidratos descritos para los betabloqueadores sin esta propiedad y tiene efecto vasodilatador.

c) Hidro/lipo solubilidad. Esta característica determina la capacidad de distribución en el organismo y la posibilidad de llegar a tejido cerebral; entre más liposoluble mayor será su penetración celular y su vida media. Se ha atribuido a los betabloqueadores liposolubles mayor capacidad de penetrar al sistema nervioso y tener más efecto de tipo central.

d) Efectos farmacológicos adicionales. Esta propiedad de poder bloquear otros receptores e incluso estimular otros sistemas transductores hace que adquieran comportamientos muy distintos a los betabloqueadores convencionales; a este grupo de fármacos se les ha denominado de tercera generación, ya que no tienen el efecto vasoconstrictor periférico de los demás betabloqueadores ni tampoco alteran el metabolismo de lípidos y carbohidratos. Falta tiempo para poder establecer su repercusión clínica real.

Los mecanismos mediante los cuales los betabloqueadores disminuyen la presión arterial se esquematizan en la figura 7.

Figura 7. Bloqueador betaadrenérgico



Uso clínico actual de los betabloqueadores


Los betabloqueadores como grupo comparten con los diuréticos el privilegio de ser considerados como fármacos de primera elección, en especial en las recomendaciones del influyente JNC-V. Son en realidad una gran variedad de medicamentos, que difieren entre sí en una forma muy amplia, de aquí que el principal error de estas recomendaciones sea precisamente considerar a todos como integrantes de un solo grupo. Son relevantes para sus acciones en especial indeseables, la existencia o no de cardioselectividad, hidro o lipofilia o el efecto vasodilatador; para el tratamiento antihipertensor interesa especialmente que no modifiquen desfavorablemente el patrón lípido, que ejerzan cardioprotección, que sean preferentemente de larga acción y que tengan un patrón hemodinámico más favorable. De los betabloqueadores disponibles a la fecha, reúnen estas características, los clasificados como betabloqueadores-vasodilatadores (Cuadro 6).

Cuadro 6. Betabloqueadores-vasodilatadores

  1. Con acción simpatomimética intrínseca (ASI) no selectiva
    Pindolol, oxprenolol, acebutolol
  2. Sin cardioselectividad con bloqueo alfa-1
    Labetalol, medroxalol, carvedilol
  3. Sin cardioselectividad con bloqueo alfa-2
    Celiprolol
  4. Con bloqueo -1 sin ASI, más bloqueo -2 con ASI
    Dilevalol

Es de especial valor en el tratamiento de los hipertensos arteriales la acción simpaticomimética intrínseca, que parece evitar algunos de los inconvenientes de los betabloqueadores, como son la alteración del patrón lípido, la depresión miocárdica, la bradicardia, el síndrome de abandono y probablemente el broncoespasmo. Sin embargo, este grupo de medicamentos carecen de efecto protector después del infarto del miocardio.

La acción bloqueante alfa, agregada al betabloqueo produce además de vasodilatación un efecto positivo sobre el patrón lípido. Es muy interesante el efecto protector que tienen estos medicamentos sobre los pacientes con insuficiencia cardiaca, tanto en la reducción de los ingresos al hospital, como en la prolongación de la vida.

La hidrosolubilidad confiere una acción más prolongada a los betabloqueadores, lo que favorece su uso en una sola dosis diaria y los hace incapaces de cruzar la barrera hematoencefálica, con lo que reduce la posibilidad de efectos sobre el sistema nervioso central, como insomnio; sin embargo, parecen tener un efecto menor sobre la protección después del infarto, menos acción en el tratamiento del síndrome vasodepresor y no son útiles para el tratamiento coadyuvante del parkinsonismo o en las crisis de pánico escénico.

El efecto sobre la función renal de los betabloqueadores no está muy claro; existen informes sobre un efecto deletéreo del propranolol sobre el filtrado glomerular y el flujo plasmático renal; sin embargo, el sotalol y el atenolol no muestran este efecto negativo y no hay descrito un deterioro franco de la función renal aún en pacientes con insuficiencia renal previa.
Aun con los betabloqueadores vasodilatadores, se conserva como contraindicación para su uso, la presencia o antecedentes de asma bronquial.

La bradicardia puede ser muy marcada e indeseable aun con el uso de los nuevos betabloqueadores.

Este es un grupo complejo de medicamentos, con muy variadas acciones que cambian según el agente prescrito, por lo que el médico se ve obligado a conocer a fondo las características diferenciales de cada uno de los integrantes de esta familia, antes de prescribirlos.

Bloqueadores alfaadrenérgicos

Aunque los bloqueadores alfaadrenérgicos se conocen desde el siglo pasado por fármacos como los derivados del ergot y posteriormente por la fentolamina, y la fenoxibenzamina, este tipo de medicamentos dejó de utilizarse para el tratamiento de la HAS debido a su inespecificidad.
Desde 1974-1976 cuando Lan-ger describe la existencia de un subtipo de receptor alfa en las terminales presinápticas (alfa2) y el efecto regulador de la liberación y síntesis de noradrenalina en las terminales sinápticas que este receptor alfa2 tiene, los fármacos bloqueadores alfa inespecíficos perdieron popularidad, ya que por un lado disminuyen el tono simpático al bloquear el receptor alfa1, pero por el otro, aumentan la liberación de noradrenalina al bloquear el receptor alfa2.

Con el descubrimiento de los receptores alfa2 se genera una nueva familia de fármacos antihipertensivos que fueron los bloqueadores selectivos de los receptores alfa1, se esclareció el mecanismo de acción de fármacos que ya existían como alfametildopa que estaban considerados como falsos transmisores y a partir de estos estudios se engloban en la nueva familia de fármacos antihipertensivos como estimulantes selectivos alfa2.

Bloqueadores selectivos alfa1

El prototipo de esta familia es la prazosina, con una potencia mil veces mayor sobre el receptor alfa1 que sobre el alfa2. Otros fármacos de este grupo son la terazozina y el doxazosin.

Este grupo de fármacos, al bloquear selectivamente al receptor alfa1, disminuye las resistencias periféricas y el retorno venoso y su comportamiento funcional es el de un vasodilatador. Por esta razón, produce aumento del tono simpático reflejo, secundario a la vasodilatación severa, responsable de la taquicardia y palpitaciones que suelen producir estos fármacos.

Es importante resaltar el efecto de hipotensión postural que suelen producir estos fármacos, sobre todo en la primera dosis y se puede explicar porque al bloquear el receptor alfa1 (postsináptico), se bloquea el efecto compensatorio del aumento de noradrenalina que ocurre con el cambio postural al bajar la presión de perfusión cerebral.

Los bloqueadores selectivos de los receptores alfa1 no alteran el metabolismo de los carbohidratos ni de los lípidos, e incluso hay estudios que sugieren un efecto benéfico en esta área.

Otro hecho importante de considerar es la taquifilaxia (fenómeno consistente en que cada vez se requieren dosis más altas del fármaco para producir el mismo efecto), que se explica por el fenómeno de “regulación a la alta” de los receptores alfa1, que se produce en la mayor parte de receptores que al ser bloqueados en forma crónica, se hacen hipersensibles al agonista o bien incrementan su número.

La ketanserina puede ser clasificada dentro de este grupo pues es un antagonista de los receptores alfa1, a pesar de que ejerce un potente efecto como bloqueador selectivo de los receptores de serotonina 5-HT2A , y que fue promocionado como un antagonista de serotonina, su efecto antihipertensivo realmente depende de su capacidad bloqueadora alfa. Estos medicamentos a pesar de su acción benéfica sobre el patrón lípido y la resistencia a la insulina son usados raramente por el médico, probablemente por la percepción de la taquifilaxia (rápida pérdida de su efectividad durante su uso sostenido), que es un problema mayor, en especial para la prazosina. Su uso actual es más difundido, especialmente para la terazosina, para la reducción de la sintomatología de obstrucción urinaria, originada por crecimiento prostático benigno.