Introducción

La hipertensión arterial sistémica (HTA) es uno de los problemas de salud más importantes en los países industrializados por su alta prevalencia (alrededor del 25% de la población) y su protagonismo en el desarrollo de enfermedad cardiovascular, primera causa de muerte en el mundo occidental.

La presión arterial (PA) es un parámetro biológico con marcada variabilidad, de ahí la dificultad en establecer los límites normales. De cualquier forma, el riesgo cardiovascular aumenta progresivamente desde la cifra más baja. La definición de la HTA es arbitraria y se la considera a partir de la cifra en que el riesgo cardiovascular se dobla y/o disminuye con el tratamiento médico.

Aunque multitud de causas pueden producir HTA, la etiología es desconocida (HTA primaria o esencial) en más del 90% de los casos (Cuadro 1). Por otra parte, la HTA secundaria y primaria, pueden compartir mecanismos fisiopatológicos, de forma que no es raro la persistencia de HTA una vez eliminada la causa. La HTA mantenida se asocia con elevada morbi-mortalidad por lesión de los órganos "diana": arterias, corazón, cerebro y riñón.

Conviene recordar brevemente la regulación de la PA para introducirnos, si bien panorámicamente, en los mecanismos fisiopatólogicos de la HTA primaria.

Cuadro 1. Clasificación y causas de HTA sistémica.

CLASIFICACIÓN Y ETIOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
SISTÓLICA Y DIASTÓLICA:

DIASTÓLICA Y SISTÓLICA

1. Esencial

2. Secundaria:

A. Renal:
Pielonefritis crónica
Glomerulonefritis aguda ó crónica
Poliquistosis renal
Hidronefrosis
Enfermedad vasculorenal: estenosis a. renal, infarto renal, vasculitis, otras.
Nefropatía diabética
Tumores productores de renina
Retención primaria de sodio (S. de Liddle, S. de Gordon)

B. Endocrina:
Acromegalia
Hipo/hipertiroidismo
Hiperparatiroidismo (hipercalcemia)
Corticoadrenal:
-S. de Cushing
-Hiperaldosteronismo primario.
-Hiperplasia adrenal congénita (defecto de 17-alfa y 17-beta-hidroxilasa
Feocromocitoma
Hormonas exógenas: estrógenos, glucocorticoides, mineralocorticoides, simpaticomiméticos.
Síndrome carcinoide

C. Alteraciones neurológicas:
Aumento de presión intracraneal (tumores, encefalitis, acidosis respiratoria)
Apnea del sueño
Sección medular
Disautonomía familiar
Polineuritis (porfiria aguda, intox. por plomo).
Síndrome Guillain -Barré
Psicógena (hiperventilación)

D. Coartación de aorta.

E. Estrés agudo, incluyendo cirugía.

F. Toxemia del embarazo

G. Otras:
Poliarteritis nodosa, aumento de volumen intravascular, medicaciones (p.e. ciclosporina) hipercalcemia, alcohol y drogas….

SISTÓLICA:

A. Aumento del gasto cardiaco: Insuficiencia aórtica, fístula A-V, ductus arterioso persistente, tirotoxicosis, E. de Paget, Beriberi, Circulación hipercinética

B. Rigidez aórtica

Regulación de la Presión Arterial Sistémica

La presión arterial sistémica media (PAm) está determinada por el gasto cardiaco (GC) y las resistencias vasculares periféricas (RP) y responde básicamente a la ecuación: PAm= GCxRP. Además del GC y RP, otros dos factores directos son la impedancia (resistencia vascular al flujo) y el volumen arterial diastólico.

El GC depende del volumen sistólico y de la frecuencia cardiaca (FC). A su vez, el volumen sistólico varía según la contractilidad cardiaca y el retorno venoso. Por su parte, las RP están reguladas por factores nerviosos, humorales y locales.

Sobre estos determinantes directos intervienen los denominados indirectos como: actividad nerviosa central y periférica autonómica, la reserva corporal de sodio y líquido extracelular, el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y hormonas locales como las prostaglandinas, kininas, factor natriurético atrial (ANP) y otros péptidos. Ahora se sabe que el endotelio tiene una importante participación en la regulación de vasoconstricción (VC) y vasodilatación (VD) arterial. Muchos de estos factores están interrelacionados en circuitos de autoregulación consiguiendo mantener la PA en unos límites estrechos.

El sistema nervioso autónomo, especialmente el sistema simpático, juega un papel importante en el control circulatorio por mecanismo reflejo o actuando sobre el tono vascular. Como reflejo, responde a baroreceptores aórticos y carotídeos con la liberación de noradrenalina (NA) en las terminaciones nerviosas produciendo VC y aumento de la FC. Participa en el ajuste rápido de la PA. Si disminuye el retorno venoso (y en consecuencia el GC, p.e. en la maniobra de Valsalva) o baja la PA (cambio postural), se activa el reflejo simpático produciendo aumento de FC y VC recuperando la PA. Si el estímulo disminuye, cesa la activación simpática volviendo a la situación basal. En situaciones normales, el reflejo neural sirve para aumentar la PA cuando baja y reducirla cuando sube. No se conoce el mecanismo, pero hay evidencia de que los baroreceptores no responden adecuadamente en algunos casos de HTA.

Los mecanismos que regulan la PA a largo plazo están relacionados con la regulación de sodio y líquido extracelular. El líquido extracelular está compartimentado en líquido intersticial y volumen plasmático, separados por el endotelio a través del cual se intercambian nutrientes, gases, electrolitos y agua. El líquido extracelular, particularmente el componente plasmático, juega un importante papel hemodinámico. El lado venoso de la circulación contiene la mayor parte del volumen sanguíneo y la capacidad de los reservorios venosos determina el GC. El balance de sodio está determinado tanto por la ingesta como por la capacidad de excreción renal. Con balance de sodio negativo, el volumen plasmático y el líquido extracelular caen y a la inversa.

El riñón juega un papel importante en la regulación de la PA y del balance hidroelectrolítico. Reacciona a los cambios de PA con aumento de la resistencias vasculares renales, excreción de sodio (fenómeno presión-natriuresis) y liberación de renina (sistema renina-angiotensina-aldosterona).

El SRAA participa en la regulación del balance hidroelectrolítico, volumen plasmático y RP y se encuentra en la patogénesis de la HTA, sin embargo no parece tener un papel importante en el control de PA en condiciones normales.

La renina, sintetizada como proenzima en el aparato yuxtaglomerular (JG) del riñón, interacciona en la circulación periférica con el angiotensinógeno (A), producido en el hígado, para formar la angiotensina I (AI). La AI es transformada en Angiotensina II (AII) por la acción de la enzima conversora de AI (ECA) producida por el endotelio, fundamentalmente en el lecho pulmonar. La formación de AII estaría regulada por la renina, A y ECA. Por contra, la AII inhibiría la renina (retrorregulación). Los receptores de AII tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2) modularían el efecto neto del sistema renina-angiotensina (SRA).

En cuanto a la renina, las células del aparato JG responden aumentando o disminuyendo su liberación según el tono de la arteriola afererente, la activación de terminaciones nerviosas propias o por catecolaminas circulantes o según fluctuaciones de iones como el sodio, cloro y calcio. La estimulación ß-adrenérgica es el principal responsable de la secreción de renina. La parathormona y glucagón estimulan la liberación de renina, la AII, ANP y la somatostatina, la inhiben. El SRAA se activa en condiciones en que se reduce el líquido extracelular como descenso de sodio, disminución de volemia, aumento de actividad simpática y disminución de la PA.

La AII interviene en la PA actuando en diferentes órganos (Fig. 1). Es un potente vasoconstrictor y el principal controlador de la síntesis y liberación de aldosterona por la corteza suprarrenal. A nivel renal actúa sobre las arteriolas y directamente en el túbulo produciendo reabsorción de sodio y en el aparato JG inhibiendo la renina. Estimula la liberación de catecolaminas en la médula suprarrenal y en las terminaciones simpáticas. En el sistema nervioso central aumenta la secreción de vasopresina y otras hormonas hipofisarias, la actividad simpática, la sed y el apetito. Figura 1. Mecanismos de acción de la Angiotensina II en los factores que intervienen en la presión arterial

Actualmente sabemos que el SRA tiene un componente sistémico (circulante) y otro tisular (local) (Fig. 2). Esto significa que los diferentes componentes del SRA pueden sintetizarse a nivel local, interaccionando con el sistémico. La AII tisular se produce por la existencia y acción de uno o más componentes del SRA en diferentes órganos. Las múltiples acciones de la AII conducen a minimizar las pérdidas de sodio y agua a nivel renal y mantener la PA. A largo plazo, la AII ejerce efecto proliferativo y lesivo vascular a través de su interacción con factores de crecimiento como el factor de crecimiento fibroblástico-bFGF y factor de crecimiento derivado de las plaquetas-PDGF. Figura 2. Sistema renina-angiotensina sistémico y tisular. (A: angiotensinógeno, AII: Angiotensina II, ECA: Enzima conversora de la angiotensina).
Por otra parte, se han descrito diversos enzimas no-renina capaces de generar AI y/o AII desde A, enzimas activas frente a AI diferentes a ECA (como la atepsina y cimasa), péptidos activos diferentes a AII, así como múltiples subtipos de receptores de AII.

La aldosterona es el principal esteroide sal-activo. Su síntesis en la zona glomerular de la corteza suprarrenal esta controlada fundamentalmente por la AII. Afecta a la homeostasis electrolítica por aumento de la reabsorción de sodio y excreción de potasio (K) en el túbulo distal. Debido a su relación con la AII, los niveles de aldosterona están íntimamente relacionados con el SRA. Por esto hay relación positiva entre la actividad plasmática de renina (o niveles de AII) y niveles de aldosterona por una parte y negativa entre la excreción urinaria de sodio y aldosterona, por otra. La aldosterona es el principal esteroide en la regulación del K.

Estos determinantes indirectos afectan al GC, RP, volumen sanguíneo circulante, y probablemente, en la impedancia Ao, y están interrelacionados. Por ejemplo, la actividad del sistema nervioso influye en la liberación de renina, la AII resultante controla la liberación de aldosterona la cual afecta al balance de agua y electrolitos. La AII tiene un efecto independiente en la excreción renal de agua y sales. Las interrelaciones e interdependencias son las características de este sistema que controla la PA.

Fisiopatología de la Hipertensión Arterial Esencial

Resulta difícil hablar de fisiopatología de una enfermedad en la cual se desconoce su etiología y los mecanismos responsables de su desarrollo; sin embargo existen varias teorías que tratan de explicar el proceso fisiopatológico de la HAS:

Figura 3. Factores fisiopatológicos de la HTA (GC: gasto cardiaco, R-A: renina-angiotensina, RP: resistencias periféricas).
a) Hiperactividad simpática

Numerosos estudios en humanos y modelos animales han demostrado un aumento de la actividad simpática en la HAS. Sin embargo, no está claro si esta hiperactividad simpática observada sobre todo en el hipertenso joven con síndrome hiperdinámico y buena respuesta a bloqueadores adrenérgicos, es causa o consecuencia de la enfermedad, ya que como lo sugieren los estudios de Ferrario, un aumento en la actividad de la renina-angiotensina cerebral se acompaña de un aumento de estímulos simpáticos, o las observaciones descritas por Carretero en donde los vasos del paciente hipertenso son hiperreactores a las catecolaminas, por la influencia de neuropéptidos locales que al actuar en forma intracrina, autocrina o paracrina condicionan respuestas aumentadas a las catecolaminas.
Otras consideraciones que deben hacerse al hablar de tono simpático aumentado, son las relacionadas con otras alteraciones neuroendocrinas que en su tiempo no fueron estudiadas y que aumentan la actividad simpática, como es el caso de la hiperinsulinemia, que dada su gran relación con la HAS en el llamado síndrome metabólico común o síndrome de Reaven, lo analizaremos por separado.

b) Alteración de la curva de relación presión/diuresis

En individuos normales la presión arterial guarda una relación directa con la eliminación de sodio y agua por el riñón, de tal manera que cada vez que aumenta la presión arterial por estímulos fisiológicos, el riñón excreta más agua y sodio en forma compensadora para reducir las cifras tensionales a sus niveles normales. En algunos hipertensos arteriales esenciales, esta relación se altera, de tal forma que se pierde o disminuye este mecanismo protector, lo que perpetúa las cifras tensionales elevadas.
Se cree que la pérdida de este mecanismo compensador se debe a un defecto congénito que reduce la superficie de filtración, ya sea por una disminución anatómica o funcional de los glomérulos.

c) Teoría metabólica

Esta teoría postula que existe un defecto genético de fondo, responsable de modular el metabolismo de lípidos, carbohidratos y ácido úrico entre otros y que tiene como tronco común fisiopatológico la resistencia a la insulina, definida como una respuesta subnormal de los tejidos a una concentración determinada de insulina, supuestamente por una hipofunción de los receptores tisulares y cuya repercusión primaria es la hiperinsulinemia, que a su vez ejerce múltiples efectos: retención de sodio, acúmulo de calcio, actividad simpática aumentada y expresión de protooncogenes que condicionan hipertensión arterial, hipertrofia, fibrosis y disfunción tisular.

Este síndrome metabólico denominado como síndrome metabólico común o síndrome de Reaven, postula que la hipertensión arterial, la diabetes mellitus no insulino dependiente, la obesidad y las dislipidemias tienen un mismo tronco común fisiopatológico, condicionado genéticamente y que la expresión fenotípica primaria, varía de acuerdo a los estímulos ambientales.

La frecuencia de hiperinsulinemia en el hipertenso es muy alta. En un estudio informado por Alcocer en mexicanos sin tratamiento fue de 31% y en un estudio reciente de Cardona en hipertensos no tratados y no obesos se encuentra una prevalencia de hiperinsulinemia de 60 % relacionada con la edad y el grado de hipertrofia ventricular izquierda.

Existen múltiples mecanismos prohipertensivos de la hiperinsulinemia, ya que puede influir sobre la volemia, las resistencias periféricas, el inotropismo y el balance de agentes neurohumorales.

Aumenta la reabsorción de sodio en los túbulos contorneados proximal y distal con el consiguiente aumento de la volemia.

Deprime la actividad de la bomba Na+-H+ y produce alcalosis intracelular, lo que activa factores de crecimiento y aumento de la síntesis de colágena y LDL-colesterol, produciendo alteración en la función endotelial y formación de la placa lipídica.

Disminuye la actividad de la ATPasa Na+-K+ con el consecuente acúmulo de calcio intracelular y aumento en la sensibilidad a catecolaminas y angiotensina II. La interrelación de procesos funcionales afectados por la hiperinsulinemia que producen estimulación simpática, potenciación de angiotensina II y alteración de la función lipídica se esquematizan en la siguiente figura:

Figura 4. Efecto de la hiperinsulinemia


d) Disfunción endotelial

El endotelio vascular es quizá uno de los órganos más grandes del organismo y su concepto ha pasado de ser una simple membrana de interfase entre los compartimentos intra y extravascular a ser un verdadero laboratorio y órgano modulador de su propia función y de otras estructuras como son las plaquetas y el tejido muscular con sus componentes miocítico y fibroso.Dentro de las funciones que podemos destacar del endotelio se encuentran:

  • Es una superficie no trombogénica
  • Produce sustancias vasodilatadoras y vasopresoras que modulan el tono vascular.
  • Produce factores capaces de modular la expresión de protooncogenes que a su vez modulan el crecimiento de la matriz fibrosa y del tejido muscular.
  • Modula la movilidad de sustancias entre los compartimentos que une/separa influyendo en su depósito, movilización y metabolismo; cabe destacar en estas sustancias a las lipoproteínas involucradas en la génesis de la placa ateromatosa.
  • Produce sustancias capaces de influir en la función plaquetaria y la coagulación.
  • Cuando el endotelio disfunciona se pierde el perfecto equilibrio entre agentes vasopresores y vasodilatadores, al igual que el existente entre los factores protrombogénicos y antitrombóticos, y queda aún incierto si la hipertensión al aumentar el estrés de rozamiento es la causa o la consecuencia de la disfunción endotelial. En la figura 5 se muestra la interrelación entre función endotelial e HAS.

    Figura 5. Fisiopatología de la HAS


e) Teoría genética

La HAS es una enfermedad familiar, poligénica. Las evidencias sugieren que una alteración en la información genética al recibir estímulos específicos del medio ambiente permite su expresión fenotípica y se manifiesta la enfermedad.

El gen candidato más fuerte para explicar buena parte del fenómeno hipertensivo es el del angiotensinógeno y el más probablemente relacionado con las complicaciones, en especial en la interrelación aterosclerosis/hipertensión es el polimorfismo del gene de la ECA; la manipulación de estos dos genes podría resultar en control de la hipertensión arterial y de sus complicaciones.Recientemente hemos postulado una teoría integral para explicar la fisiopatología de la hipertensión arterial y sus complicaciones. El proceso se iniciaría con una lesión endotelial por una susceptibilidad genética sobre la que actuarían factores del medio, como la ingesta inadecuada de sodio y las tensiones emocionales. Las células endoteliales modificarían desfavorablemente su función, con un desbalance entre las sustancias vasodilatadoras-antiproliferativas-antitrombóticas, a favor de un predominio en la secreción de sustancias vasoconstrictoras-proproliferativas-protrombóticas, lo que originaría un aumento importante de los niveles del calcio ionizado a nivel del citosol, lo que provocaría vasoconstricción, estimulación celular con proliferación de células duplicables e hipertrofia en células no duplicables, además de secreción de sustancias paracrinas y endocrinas por células en las que el calcio constituye el segundo mensajero (catecolaminas, angiotensina, insulina), que acopla el estímulo con la función. Esto explicaría la producción de la hipertensión y la aparición de las complicaciones de ella, las que tendrían dos orígenes, la sobrecarga hemodinámica y la aparición de todos los mecanismos antes descritos (Fig. 6).

Figura 6. Hipótesis unitaria de la fisiopatología de la hipertensión arterial y sus complicaciones

Tratamiento

Estrategias Farmacológicas

La intervención farmacológica en el tratamiento de la hipertensión arterial debe estar orientada a disminuir las cifras tensionales a valores en los cuales no se comprometa la perfusión orgánica, se preserve o restablezca la adecuada función de los órganos vitales como cerebro, riñón, corazón y vasos sanguíneos, además de proporcionar al paciente una mejoría en su calidad de vida y ser accesible al presupuesto de las mayorías. Resulta muy difícil reunir los requisitos del antihipertensivo ideal y es por ello que existen tantos fármacos antihipertensivos.

Es de vital importancia enfatizar que el tratamiento farmacológico en la HAS no suple al tratamiento no farmacológico, sino que cuando se requiere, siempre debe prescribirse además de la modificación de los factores de riesgo, estilos de vida y dieta del paciente.

En términos muy generales se consideran cuatro grandes acciones terminales mediante las cuales los diversos fármacos antihipertensivos producen su efecto de disminuir la tensión arterial:
Disminución del volumen circulante.
Disminución del tono simpático-adrenérgico.
Vasodilatadores (directos o indirectos).
Efectos combinados.
Los medicamentos empleados en el tratamiento antihipertensor son muy variados y pueden clasificarse de diferentes formas.
En el cuadro 2 se muestran los principales grupos de fármacos antihipertensivos y algunos de los fármacos más representativos de ellos, agrupados con un enfoque farmacológico tradicional.

Cuadro 2. Fármacos antihipertensivos más utilizados

Diuréticos

Los diuréticos son sustancias que incrementan la velocidad de producción y el volumen total de orina y aunque en el pasado se consideraban sólo como depletores de volumen, en la actualidad su efecto natriurético se considera igual o más importante que la disminución de la volemia.

No existe un criterio común para la clasificación de los agentes diuréticos y se utiliza desde la estructura química (Ej. tiacidas), el mecanismo de acción (Ej. diuréticos osmóticos), hasta el sitio de acción (Ej. diuréticos de asa).

Diuréticos de asa

Este grupo de diuréticos también son llamados diuréticos de techo alto o más recientemente inhibidores del transporte acoplado Na+-K+-2Cl- en la porción gruesa de la rama ascendente del asa, de Henle. Son considerados como los diuréticos más potentes y dicha potencia se explica porque en la porción gruesa de la rama ascendente del asa se reabsorbe alrededor de 25 % de los solutos filtrados y en las porciones más distales ya no existe la capacidad de rescatar el exceso de solutos que no se reabsorbieron en esta porción de la nefrona.

En el pasado se consideró que la furosemida actuaba bloqueando una bomba electrogénica selectiva para el cloro y que el flujo de sodio era por arrastre electroquímico acoplado al bombeo de cloro; sin embargo, estudios posteriores lograron demostrar la acción del furosemide sobre el sistema de transportadores acoplados de Na+-K+-2Cl- en donde el cloro es arrastrado por gradiente electroquímico y el sodio es bombeado activamente.

Tradicionalmente se han utilizado más en el tratamiento de insuficiencia cardiaca y edema que en el tratamiento de HAS, debido a que su acción es más rápida y enérgica pero de corta duración; sin embargo en fechas recientes se ha demostrado que también pueden ser útiles en el tratamiento de HAS a dosis bajas y por tiempos prolongados, ya que también tienen un efecto natriurético tardío independiente de su efecto agudo depletor de volumen.

Actualmente se cuenta con la torasemida, un diurético de asa de acción más prolongada, que tiene efecto antihipertensor a dosis subdiuréticas.

Los diuréticos de asa incrementan en forma significativa la pérdida de potasio, calcio y magnesio y algunos de ellos (furosemide) tienen cierto efecto inhibidor de anhidrasa carbónica en el túbulo contorneado proximal y otros (bumetanida y piretanida) carecen de este efecto.

Los diuréticos de asa aumentan la capacitancia venosa y por consiguiente reducen el retorno venoso y disminuyen la presión de llenado del ventrículo izquierdo; además producen hiperreninemia secundaria por disminución del flujo plasmático renal, de la presión de perfusión glomerular, disminución del sodio e incremento en la liberación de prostaglandinas; este último mecanismo es interferido cuando se bloquea la síntesis de prostaglandinas al utilizar tratamiento concomitante con analgésicos no esteroideos.

Diuréticos tiacídicos

El grupo de fármacos de las benzotiadiacidas fueron sintetizados en un intento de aumentar la potencia de los inhibidores de la anhidrasa carbónica y pronto demostraron ser capaces de aumentar la excreción de sodio en forma independiente a su acción sobre la anhidrasa carbónica.
El mecanismo de acción de estos fármacos es mixto, uno muy pobre en el túbulo contorneado proximal atribuible a su acción sobre transporte de sodio y otro,el más importante y significativo, al bloquear el transportador acoplado de Na+-Cl– en el túbulo contorneado distal.
La potencia diurética de las tiacidas es menor que la de los diuréticos de asa, ya que tan sólo 5% de la carga filtrada de sodio llega para ser manejada en el túbulo contorneado distal, ya que más de 90 % del sodio se reabsorbe en los segmentos anteriores.

Al igual que los diuréticos de asa producen aumento en la excreción de potasio, pero a diferencia de ellos cuando las tiacidas se administran en forma crónica disminuyen la eliminación de calcio; este efecto, aunque no está bien establecido, parece producirse por un aumento en la reabsorción de calcio en el túbulo contorneado distal.

A diferencia de los diuréticos de asa, las tiacidas no producen cambios significativos en el flujo sanguíneo renal o en la tasa de filtrado glomerular y sus principales efectos con el uso crónico son sus efectos sobre electrolitos al depletar sodio, cloro y potasio e incrementar los niveles de calcio y ácido úrico.

Un efecto que ha adquirido capital importancia en fechas recientes es su capacidad de aumentar o inducir resistencia a la insulina, e incrementar los niveles de LDL-colesterol y triglicéridos, cuando se emplean en dosis diuréticas convencionales. Este efecto se ha atribuido al menos en forma parcial a la hipokalemia, ya que cuando se administra potasio en forma suplementaria este efecto es menor, al igual que sucede con los diuréticos ahorradores de potasio.

Diuréticos ahorradores de potasio

Reciben esta denominación un grupo especial de fármacos que producen efecto diurético, pero que a diferencia de los anteriores no incrementan la pérdida de potasio e incluso evitan que se pierda algo del potasio que perdería el riñón en condiciones fisiológicas.

De acuerdo a su mecanismo de acción se clasifican en dos grupos:
Inhibidores de los canales epiteliales de sodio.
  • Triamtereno.
  • Amilorida.

Antagonistas de la aldosterona.

  • Espironolactona.
  • Canrenone.

El mecanismo de acción propuesto para los inhibidores de los canales epiteliales de sodio es que bloquean el flujo de sodio en los canales específicos de las células principales de los túbulos contorneado distal y colector. Este tipo de canales de sodio sensibles a amilorida, se encuentran en otros órganos como el colon o la piel de los anfibios y tiene un comportamiento muy distinto a los canales de sodio voltaje-dependientes, como los del tejido muscular o nervioso.

El mecanismo de acción de los antagonistas de la aldosterona (espironolactona), es bloquear el efecto fisiológico de la aldosterona, que como está bien aceptado penetra a la célula epitelial renal y se une con los receptores específicos para esteroides, forma un complejo activo que estimula la expresión génica y la formación de proteínas inducidas por aldosterona (AIPs) las cuales a su vez activan los canales de sodio y las bombas de sodio preexistentes, a las cuales se les denominan silentes, porque se mantienen sin funcionar hasta recibir la señal de activación por las AIPs.

El mecanismo de acción de la espironolactona es antagonizar en forma competitiva la unión de la aldosterona con los receptores de membrana específicos para los mineralocorticoides y así impedir la acción de la aldosterona.

La retención de potasio se explica porque la aldosterona en condiciones fisiológicas retiene un ion de sodio en el medio interno a cambio de perder un ion de potasio o de hidrógeno y al no captar el sodio, por acción de la espironolactona, tampoco se pierde el potasio y sí se permite la pérdida del sodio con el consiguiente efecto natriurético y diurético.

La potencia de los diuréticos ahorradores de potasio en general es pobre, ya que como actúan en sitios muy distales de la nefrona, la carga de sodio es menor de 5% de la filtrada y más bien su utilidad clínica ha sido en combinación con otros diuréticos para tratar de neutralizar la pérdida de potasio que ellos producen.

Hay que evitar administrar estos fármacos en pacientes con insuficiencia renal, o en quienes reciban suplemento de potasio o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina porque se corre el riesgo de producir hiperkalemias severas.

El principal mecanismo de acción antihipertensor de los diuréticos a diferencia de lo que comúnmente se piensa, no es la disminución del volumen circulante, sino su efecto reductor a largo plazo de la resistencia periférica explicable por varios mecanismos:

a) Disminución del calcio citosólico por modificaciones de la bomba Na+-Ca++y/o por bloqueo de los canales de entrada del sodio.
b) Bloqueo indirecto de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), por la pérdida de zinc.
c) Disminución de los niveles plasmáticos de una sustancia similar a la ouabaína.
d) Aumento en la secreción de prostaglandina E, prostaciclina y kalidina.
e) Disminución de la reactividad del músculo liso vascular a la norepine-frina por modificación del sodio intracelular.

Uso clínico actual de los diuréticos

Los diuréticos son considerados por la gran mayoría de los consensos actuales (JNC-V, WHO/ISH, Mexicano, Canadiense) como medicamentos de primera elección para el tratamiento del hipertenso arterial, basándose en el hecho de que está demostrado su efecto potente para prevenir la enfermedad vascular cerebral, en especial en pacientes viejos y con hipertensión sistólica. Sin embargo, a su empleo se atribuye parte de los resultados no satisfactorios en la prevención de la enfermedad coronaria; su uso a dosis estándares diuréticas se asocia con un empeoramiento del patrón lípido, de la resistencia a la insulina y a una tasa mayor de muerte súbita, probablemente ligados a una disminución del potasio y magnesio corporales que muchas veces no son detectables con la medición de potasio o magnesio séricos.

Está bien demostrado que dosis bajas subdiuréticas de tiacidas, o mejor aún dosis no diuréticas de torasemida, conservan el efecto antihipertensor sin producir diuresis aumentada de potasio o magnesio, sin alterar los niveles lípidos o empeorar la resistencia a la insulina; falta por demostrar si ésto repercute en un mejor efecto sobre la morbimortalidad en especial de la enfermedad coronaria. El uso de diuréticos a dosis diuréticas está absolutamente contraindica- do en el tratamiento crónico de la hipertensión arterial.

La mínima o no regresión de hipertrofia ventricular izquierda con los diuréticos se ha mencionado como una desventaja de ellos; sin embargo, en el metanálisis de Dählof puede observarse que son tan útiles como otros medicamentos para lograr este fin y en el estudio THOMS, la clortalidona fue más efectiva para reducir la hipertrofia ventricular izquierda que el enalapril, doxazosina, el acebutolol y la amlodipina.
La principal ventaja de los diuréticos a bajas dosis, es su costo mucho menor y su baja tasa de efectos colaterales molestos.

Agonistas y antagonistas adrenérgicos

El sistema nervioso vegetativo juega un papel primordial en la regulación de la presión arterial. El fino balance entre los subsistemas simpático y parasimpático operados a través de sus neurotransmisores y agentes neurohumorales (adrenalina, noradrenalina y acetilcolina) determinan gran parte de los procesos homeostáticos cardiovasculares, tales como el tono vascular arterial y venoso, la secreción de renina por la mácula densa, el inotropismo y cronotropismo cardiacos que en su conjunto, son factores condicionantes de la presión arterial al influir sobre el volumen sanguíneo (a través de renina), sobre el gasto cardiaco (al modificar frecuencia cardiaca, fuerza contráctil, tono venoso y volemia) y sobre las resistencias periféricas (al modificar el tono vascular arterial).La intervención farmacológica del sistema nervioso simpático puede realizarse en dos niveles principales:


Mediante bloqueo selectivo de receptores adrenérgicos.
Modificando la magnitud y curso temporal de la liberación de los neurotransmisores.


Bloqueo selectivo de receptores adrenérgicos


Es importante entender al “receptor“ como un concepto operacional que describe al sitio de la unidad biológica con la que interactúa el fármaco para producir su acción biológica; este receptor puede ser una molécula, un conjunto de moléculas o incluso el espacio formado entre varias moléculas.


Desde 1906, Dale, al realizar sus experimentos para evaluar el efecto de la adrenalina (en aquel tiempo llamada simpatina) sobre la presión arterial del perro, describió que la adrenalina tenía dos efectos: uno presor, manifiesto, responsable del aumento de la presión arterial y otro inhibitorio (vasodilatador) que sólo se ponía de manifiesto cuando se bloqueaba el efecto presor con derivados del ergot.


Aunque Dale nunca utilizó el término “receptor”, sí describe que estos efectos se deben a que la adrenalina actúa sobre distintos “principios activos”.


Las observaciones publicadas por Dale permanecieron sin mucha trascendencia hasta 1948, cuando Ahlquist, al realizar experimentos tendientes a encontrar un fármaco capaz de relajar el útero y así curar la dismenorrea, estudia diversas sustancias con acción simpática, como la adrenalina, la noradrenalina, la fenilefrina y el isoproterenol y con base en sus resultados establece el concepto de “receptores adrenérgicos alfa y beta”; ya en ese tiempo existían sustancias capaces de bloquear en forma selectiva los receptores alfa, tales como la fenoxibenzamina, la fentolamina y los derivados del ergot, y aunque no existía ninguna sustancia capaz de bloquear en forma selectiva los receptores “betaadrenérgicos”, se acuñó el concepto de bloqueador betaadrenérgico y no fue hasta diez años después cuando en 1958 se logró la síntesis del dicloroisoproterenol como primer fármaco de este grupo.


Existen múltiples evidencias experimentales que apoyan el hecho que la adenilciclasa es el mecanismo activo del receptor adrenérgico y que dependiendo de las influencias que reciba de su microambiente o de las subunidades reguladoras que se expresen en un momento determinado, adquiera el receptor un comportamiento de tipo alfa o de tipo beta o bien de algún subtipo de estos receptores.

En la actualidad se acepta la siguiente clasificación de receptores adrenérgicos:



  • Receptores alfa, con dos subtipos, los alfa1 y los alfa2.

  • Receptores beta, con tres subtipos, los beta1, los beta2 y los beta3.

  • Receptores dopaminérgicos, con cinco subtipos, de los cuales sólo los del subtipo D1 tienen efectos cardiovasculares.

En los cuadros 3 y 4 se esquematizan los sitios de localización, principales efectos y mecanismo de acción de los diversos receptores adrenérgicos. El análisis de los efectos de los receptores betaadrenérgicos nos permite concluir que todas las funciones cardiovasculares involucradas en el control de la tensión arterial están mediadas por los receptores beta1 (inotropismo, cronotropismo, lusitropismo, liberación de renina), mientras que los efectos mediados por los receptores beta2 (broncocodilatación, vasodilatación, efectos metabólicos), al ser bloqueados son los responsable de producir los efectos no deseados de los bloqueadores beta.

Cuadro 3. Receptores alfaadrenérgicos

Cuadro 4. Receptores betaadrenérgicos

Bloqueadores Betaadrenérgicos

La familia de los betabloqueadores es muy extensa y heterogénea y es quizá en este grupo farmacológico donde más diferencias existen en cuanto a sus efectos, razón por la que en el caso de los betabloqueadores debemos siempre mencionar no sólo el nombre de la familia, sino también sus apellidos o sea, las características especiales adicionales que lo caracterizan, como son:

  1. Actividad simpaticomimética intrínseca (agonista parcial).

  2. Actividad membranal inespecífica (efecto quinidínico).

  3. Hidro/liposolubilidad (coeficiente de partición octanol/agua K/P).

  4. Acciones farmacológicas adicionales.

En el cuadro 5 se esquematizan los principales bloqueadores betaadrenérgicos y sus características individuales.

Cuadro 5. Bloqueadores betaadrenérgicos

Las características particulares de cada fármaco no son meros calificativos inútiles, sino que confieren propiedades específicas con repercusión clínica significativa:

a) La actividad membranal inespecífica le confiere propiedades antiarrítmicas adicionales a las propias del bloqueo de las catecolaminas; en el caso concreto del propranolol se encuentra en forma racémica (mitad isómero levógiro y mitad dextrógiro); su isómero levógiro (L-propranolol) es el que tiene la capacidad de bloquear al receptor beta, mientras que su isómero dextrógiro (D-propranolol) no tiene efecto antagonista beta pero es el responsable del efecto membranal inespecífico.

b) Actividad simpaticomimética intrínseca. Esto significa que el antagonista es capaz de bloquear a un agonista más potente (la adrenalina en condiciones fisiológicas in vivo), pero que por sí solo puede producir una leve estimulación del receptor adrenérgico. Este subgrupo de fármacos no tiene los efectos adversos sobre perfil de lípidos y metabolismo de carbohidratos descritos para los betabloqueadores sin esta propiedad y tiene efecto vasodilatador.

c) Hidro/lipo solubilidad. Esta característica determina la capacidad de distribución en el organismo y la posibilidad de llegar a tejido cerebral; entre más liposoluble mayor será su penetración celular y su vida media. Se ha atribuido a los betabloqueadores liposolubles mayor capacidad de penetrar al sistema nervioso y tener más efecto de tipo central.

d) Efectos farmacológicos adicionales. Esta propiedad de poder bloquear otros receptores e incluso estimular otros sistemas transductores hace que adquieran comportamientos muy distintos a los betabloqueadores convencionales; a este grupo de fármacos se les ha denominado de tercera generación, ya que no tienen el efecto vasoconstrictor periférico de los demás betabloqueadores ni tampoco alteran el metabolismo de lípidos y carbohidratos. Falta tiempo para poder establecer su repercusión clínica real.

Los mecanismos mediante los cuales los betabloqueadores disminuyen la presión arterial se esquematizan en la figura 7.

Figura 7. Bloqueador betaadrenérgico



Uso clínico actual de los betabloqueadores


Los betabloqueadores como grupo comparten con los diuréticos el privilegio de ser considerados como fármacos de primera elección, en especial en las recomendaciones del influyente JNC-V. Son en realidad una gran variedad de medicamentos, que difieren entre sí en una forma muy amplia, de aquí que el principal error de estas recomendaciones sea precisamente considerar a todos como integrantes de un solo grupo. Son relevantes para sus acciones en especial indeseables, la existencia o no de cardioselectividad, hidro o lipofilia o el efecto vasodilatador; para el tratamiento antihipertensor interesa especialmente que no modifiquen desfavorablemente el patrón lípido, que ejerzan cardioprotección, que sean preferentemente de larga acción y que tengan un patrón hemodinámico más favorable. De los betabloqueadores disponibles a la fecha, reúnen estas características, los clasificados como betabloqueadores-vasodilatadores (Cuadro 6).

Cuadro 6. Betabloqueadores-vasodilatadores

  1. Con acción simpatomimética intrínseca (ASI) no selectiva
    Pindolol, oxprenolol, acebutolol
  2. Sin cardioselectividad con bloqueo alfa-1
    Labetalol, medroxalol, carvedilol
  3. Sin cardioselectividad con bloqueo alfa-2
    Celiprolol
  4. Con bloqueo -1 sin ASI, más bloqueo -2 con ASI
    Dilevalol

Es de especial valor en el tratamiento de los hipertensos arteriales la acción simpaticomimética intrínseca, que parece evitar algunos de los inconvenientes de los betabloqueadores, como son la alteración del patrón lípido, la depresión miocárdica, la bradicardia, el síndrome de abandono y probablemente el broncoespasmo. Sin embargo, este grupo de medicamentos carecen de efecto protector después del infarto del miocardio.

La acción bloqueante alfa, agregada al betabloqueo produce además de vasodilatación un efecto positivo sobre el patrón lípido. Es muy interesante el efecto protector que tienen estos medicamentos sobre los pacientes con insuficiencia cardiaca, tanto en la reducción de los ingresos al hospital, como en la prolongación de la vida.

La hidrosolubilidad confiere una acción más prolongada a los betabloqueadores, lo que favorece su uso en una sola dosis diaria y los hace incapaces de cruzar la barrera hematoencefálica, con lo que reduce la posibilidad de efectos sobre el sistema nervioso central, como insomnio; sin embargo, parecen tener un efecto menor sobre la protección después del infarto, menos acción en el tratamiento del síndrome vasodepresor y no son útiles para el tratamiento coadyuvante del parkinsonismo o en las crisis de pánico escénico.

El efecto sobre la función renal de los betabloqueadores no está muy claro; existen informes sobre un efecto deletéreo del propranolol sobre el filtrado glomerular y el flujo plasmático renal; sin embargo, el sotalol y el atenolol no muestran este efecto negativo y no hay descrito un deterioro franco de la función renal aún en pacientes con insuficiencia renal previa.
Aun con los betabloqueadores vasodilatadores, se conserva como contraindicación para su uso, la presencia o antecedentes de asma bronquial.

La bradicardia puede ser muy marcada e indeseable aun con el uso de los nuevos betabloqueadores.

Este es un grupo complejo de medicamentos, con muy variadas acciones que cambian según el agente prescrito, por lo que el médico se ve obligado a conocer a fondo las características diferenciales de cada uno de los integrantes de esta familia, antes de prescribirlos.

Bloqueadores alfaadrenérgicos

Aunque los bloqueadores alfaadrenérgicos se conocen desde el siglo pasado por fármacos como los derivados del ergot y posteriormente por la fentolamina, y la fenoxibenzamina, este tipo de medicamentos dejó de utilizarse para el tratamiento de la HAS debido a su inespecificidad.
Desde 1974-1976 cuando Lan-ger describe la existencia de un subtipo de receptor alfa en las terminales presinápticas (alfa2) y el efecto regulador de la liberación y síntesis de noradrenalina en las terminales sinápticas que este receptor alfa2 tiene, los fármacos bloqueadores alfa inespecíficos perdieron popularidad, ya que por un lado disminuyen el tono simpático al bloquear el receptor alfa1, pero por el otro, aumentan la liberación de noradrenalina al bloquear el receptor alfa2.

Con el descubrimiento de los receptores alfa2 se genera una nueva familia de fármacos antihipertensivos que fueron los bloqueadores selectivos de los receptores alfa1, se esclareció el mecanismo de acción de fármacos que ya existían como alfametildopa que estaban considerados como falsos transmisores y a partir de estos estudios se engloban en la nueva familia de fármacos antihipertensivos como estimulantes selectivos alfa2.

Bloqueadores selectivos alfa1

El prototipo de esta familia es la prazosina, con una potencia mil veces mayor sobre el receptor alfa1 que sobre el alfa2. Otros fármacos de este grupo son la terazozina y el doxazosin.

Este grupo de fármacos, al bloquear selectivamente al receptor alfa1, disminuye las resistencias periféricas y el retorno venoso y su comportamiento funcional es el de un vasodilatador. Por esta razón, produce aumento del tono simpático reflejo, secundario a la vasodilatación severa, responsable de la taquicardia y palpitaciones que suelen producir estos fármacos.

Es importante resaltar el efecto de hipotensión postural que suelen producir estos fármacos, sobre todo en la primera dosis y se puede explicar porque al bloquear el receptor alfa1 (postsináptico), se bloquea el efecto compensatorio del aumento de noradrenalina que ocurre con el cambio postural al bajar la presión de perfusión cerebral.

Los bloqueadores selectivos de los receptores alfa1 no alteran el metabolismo de los carbohidratos ni de los lípidos, e incluso hay estudios que sugieren un efecto benéfico en esta área.

Otro hecho importante de considerar es la taquifilaxia (fenómeno consistente en que cada vez se requieren dosis más altas del fármaco para producir el mismo efecto), que se explica por el fenómeno de “regulación a la alta” de los receptores alfa1, que se produce en la mayor parte de receptores que al ser bloqueados en forma crónica, se hacen hipersensibles al agonista o bien incrementan su número.

La ketanserina puede ser clasificada dentro de este grupo pues es un antagonista de los receptores alfa1, a pesar de que ejerce un potente efecto como bloqueador selectivo de los receptores de serotonina 5-HT2A , y que fue promocionado como un antagonista de serotonina, su efecto antihipertensivo realmente depende de su capacidad bloqueadora alfa. Estos medicamentos a pesar de su acción benéfica sobre el patrón lípido y la resistencia a la insulina son usados raramente por el médico, probablemente por la percepción de la taquifilaxia (rápida pérdida de su efectividad durante su uso sostenido), que es un problema mayor, en especial para la prazosina. Su uso actual es más difundido, especialmente para la terazosina, para la reducción de la sintomatología de obstrucción urinaria, originada por crecimiento prostático benigno.

Antagonistas del calcio

Los bloqueadores del canal lento del calcio representan una familia de fármacos que nace en 1968 con los trabajos de Godfraind y col. al demostrar el efecto antagonista de la cinarazina sobre las curvas dosis-respuesta con calcio en tiras de aorta, sin demostrar efecto sobre las células miocárdicas. Estos resultados contrastan con los trabajos realizados por Fleckenstein con el verapamilo, el cual tiene una acción predominante sobre el músculo cardiaco.

El calcio puede penetrar a la célula por diferentes vías específicas llamadas canales; se han descritos cuatro tipos de canales selectivos para el calcio, que se han denominado canales L, T, N y P respectivamente y cada uno de ellos tiene características y sensibilidad específica a diferentes fármacos como se muestra en el cuadro 7.

Cuadro 7. Canales selectivos para el calcio

Los bloqueadores de canal lento del calcio actúan selectivamente en los canales tipo L, mismos que están ampliamente estudiados y caracterizados. Los canales tipo L se localizan fundamentalmente en miocardio, nodo aurículo-ventricular y células del músculo liso vascular y son una estructura oligomérica formada por cinco subunidades y un poro central por donde transita el calcio. Las subunidades se denominan alfa1, alfa2, beta, gamma y delta.

Las subunidades alfa1 constituyen el sitio fundamental del canal de calcio mientras que las subunidades restantes funcionan como moduladoras. Se consideran prototipos a los representantes de cada grupo como de segunda generación, a aquellos con mayor selectividad vascular, y como fármacos de tercera generación, aquellos que aun compartiendo su estructura química y características generales del grupo, tienen propiedades farmacocinéticas y de selectividad que producen mayor vida media, mayor potencia y selectividad tisular y menos efectos colaterales. Bajo este criterio las formas de liberación prolongada como el verapamilo SRO, el nifedipino GITS y el diltiazem SRO pueden ser considerados dentro del grupo de segunda generación, ya que su presentación farmacéutica aumenta su vida media y limita los picos de concentración plasmática y los periodos de concentraciones subterapeúticas, con lo que disminuyen los efectos colaterales y optimizan sus efectos terapéuticos. (Cuadro 8).

Cuadro 8. Clasificación

Existen varias hipótesis que tratan de explicar el por qué de la selectividad de los distintos bloqueadores de canales de calcio y los factores que determinan dicha selectividad, como la polaridad del fármaco, el tamaño de su molécula y las características funcionales del órgano en el cual se encuentra el canal de calcio, ya que la capacidad de penetración del fármaco al receptor dependerá de la frecuencia con que se abra el canal y del tiempo que permanezca abierto. Así por ejemplo, la nifedipina que es eléctricamente neutral a pH de 7.4 interactúa en la parte externa del canal y tendrá preferencia por aquellos tejidos que abren su canal lentamente (vasos sanguíneos) mientras que el verapamilo que está enteramente cargado a pH de 7.4 y requiere una vía hieroglífica para accesar al interior del canal y poder actuar, por lo que tendrá más facilidad de penetración en aquellos tejidos que abren más veces su canal como el miocardio (60 a 100 veces x’).

Existen otros mecanismos descritos mediante los cuales los bloqueadores del canal del calcio pueden tener efecto antihipertensivo adicional al del bloqueo del canal del calcio, tales como:

Bloqueo de actividad simpática. Estudios experimentales demuestran que tanto el verapamilo como la nifedipina y el diltiazem tienen capacidad de bloquear a los receptores alfa1 y desplazar al prazosin; sin embargo, el único que lo hace a dosis terapéuticas es el verapamilo, motivo por el cual es el único que tiene propiedades de bloqueo simpático en la práctica clínica.

Los bloqueadores del calcio como el verapamilo y el diltiazem tienen una interacción muy pobre con calmodulina y a concentraciones muy superiores a las terapéuticas; las dihidro- piridinas y en especial la felodipina tienen efectos anti-calmodulina directos a concentraciones micromolares, que aunque son superiores a las terapéuticas pudieran ejercer cierta participación en su efecto vasodilatador.

Estimulación de la ATPasa Na+-K+. La activación de esta enzima puede producir una hiperpolarización que facilite la apertura del canal de calcio; es obvio que el efecto vasodilatador de los bloqueadores del calcio no depende de este mecanismo, pero sí participa en la selectividad regional de estos fármacos, así como la nimodipina y la nitrendipina, pero ni la nifedipina ni el verapamilo tienen la capacidad de afectar la función de esta enzima y este factor puede contribuir a la mayor vasoselectividad de la nimodipina y nitrendipina.

Inhibición de fosfodiesterasa. Las dihidropiridinas como la nifedipina, nisoldipina, nitrendipina y felodipina inhiben el pico I de actividad de la fosfodiesterasa en corazón de bovino, mientras que el verapamilo y el diltiazem tienen muy poco efecto sobre esta enzima. La inhibición de la fosfodiesterasa y la alteración en el balance de AMPc puede ser otro mecanismo que contribuya al efecto vasodilatador potente de las dihidropiridinas.

Interacción directa con proteínas contráctiles. Estudios de Silver demuestran que el diltiazem puede inhibir la interacción actina-miosina en un punto posterior a la fosforilación de las cadenas P de miosina, efecto no compartido por el nifedipino ni el verapamilo. No se conoce que participación real tenga este efecto en la selectividad o acción clínica de los bloqueadores de calcio pero es un efecto que puede contribuir a su acción farmacológica.

La utilidad clínica de los diversos bloqueadores del canal del calcio depende de sus propiedades farmacológicas y es un grave error querer generalizar sus indicaciones terapéuticas a toda la familia, ya que como mencionamos, fármacos como el verapamilo tienen efecto sobre contractilidad cardiaca y conducción A / V, mientras que las dihidropiridinas no afectan estas funciones; incluso dentro de las mismas dihidropiridinas la nimodipina tiene poco efecto sobre vasos de resistencia a dosis terapéuticas y por ende poco efecto antihipertensivo, pero sin embargo tiene un potente efecto sobre vasos cerebrales. Estas características individuales condicionan que unos bloqueadores del calcio estén más indicados en una patología y otros incluso contraindicados, como se muestra en el cuadro 9, y aunque el objetivo del presente trabajo es el tratamiento de la HAS, debemos de considerar otras patologías coexistentes al prescribir un bloqueador del calcio.

Cuadro 9. Efectos clínicos de los bloqueadores del canal del calcio

En la figura 8 se esquematiza el papel del calcio en los procesos de daño tisular en diferentes órganos y condiciones patológicas, en los cuales los bloqueadores del canal lento del calcio pueden tener efectos benéficos.

Fig. 8. Papel del calcio en los procesos de daño tisular

Antagonistas del calcio de acción prolongada

Aunque las diferencias entre los tres grupos de antagonistas del calcio (difenilakilaminas, benzotiacepinas y dihidropiridinas) son grandes, en especial en lo que se refiere a sus efectos sobre el corazón y en la presentación de diferentes efectos colaterales, su efectividad parece ser similar entre sí y a la de otros agentes antihipertensores.

Recientemente se ha propalado en forma muy conspicua la idea de que los antagonistas del calcio representan para el hipertenso arterial medicamentos peligrosos por aumentar la mortalidad, favorecer la presentación de infartos del miocardio, aumentar los eventos hemorrágicos y aumentar la frecuencia de enfermedad vascular cerebral. Estas ideas se inician después de dos publicaciones: una, de los resultados de un estudio no prospectivo, sin distribución al azar, de tipo casos-(pacientes que habían sufrido un infarto)- control (pacientes que no lo habían sufrido), en participantes de un programa de Medicina Prepagada (HMO), en los Estados Unidos, que sugiere un riesgo de infarto del miocardio entre los pacientes bajo tratamiento con antagonistas del calcio en monoterapia 60% mayor que el de aquellos manejados con diuréticos solamente, mayor también que aquellos sometidos a la combinación de un antagonista de calcio con un diurético o con un betabloqueador, con un efecto más claro en los pacientes sometidos a dosis más altas del antagonista del calcio; las conclusiones son apenas sugestivas y desde luego no concluyentes, pues no se trata de un estudio prospectivo, planeado para probar este efecto; la selección del medicamento empleado se hizo a juicio del médico, lo cual puede favorecer que los antagonistas del calcio se escogieran en pacientes con manifestaciones de insuficiencia coronaria; no existe control sobre la distribución de los factores de riesgo coronario presentes en cada grupo de tratamiento y las dosis y presentaciones de los antagonistas del calcio, no corresponden a las indicadas en la actualidad.

El otro estudio es un metanálisis de 16 estudios de «prevención primaria con nifedipina», que en realidad es una mezcla de estudios agudos de infarto del miocardio, estudios realmente de prevención secundaria y un estudio de efectos antiate- rosclerosos, que sugiere un aumento de mortalidad en pacientes isquémicos tratados con nifedipina, mayor entre más alta la dosis empleada.

Según una declaración del Instituto Nacional Norteamericano de Corazón Pulmón y Sangre, (NHLBI), con cuyos fondos se realizó el primer estudio, aunque estos resultados se demostraran en un estudio prospectivo, el riesgo sería bajo: de cada 1000 hipertensos tratados con diuréticos o betabloqueadores, diez desarrollarían enfermedad coronaria aguda en un año y si tomaran antagonistas del calcio, este número se elevaría a 16, por lo que se recomienda que por lo pronto no se justifica el cambio de medicamento, en un paciente que esté bien controlado con antagonistas del calcio; con esta opinión coincidió la Asociación Americana del Corazón.
La respuesta sobre la utilidad verdadera de los antagonistas del calcio, se conocerá cuando se tengan los resultados de los grandes estudios en curso, diseñados específicamente para contestar esta pregunta (Cuadro 10).

Cuadro 10. Estudios sobre antagonistas del calcio.
Enfermedad vascular cerebral

Una característica que parece relevante en los calcio-antagonistas para aumentar su seguridad y disminuir sus efectos colaterales, es el tiempo de duración de su acción, que les permite su dosificación cada 24 horas y que es definida por un índice aritmético simple, recomendado por la“Administración para Alimentos y Medicamentos” de los Estados Unidos (FDA), que consiste en determinar el por ciento que del descenso de presión alcanzado en el punto de efectividad máxima (pico), se encuentra todavía antes de la siguiente dosis de 24 horas (valle); esta relación valle/pico, (through /peak ratio) debe ser mayor de 50% para que un medicamento sea aceptado como útil en una sola dosis diaria. Ninguno de los antagonistas del calcio de primera generación (nifedipino, diltiazem o verapamilo) y la mayoría de los de segunda generación (nitrendipino, nisoldipino, isradipino, nicardipino, felodipino), cumplen con este requisito, por lo que para la mayoría de ellos se ha desarrollado una formulación galénica que intenta liberar en forma prolongada el medicamento. Destaca la preparación GITS (OROS) del nifedipina con la cual se alcanzan índices valle/pico cercanos a 100%. Existen dos medicamentos amlodipina y lacidipino que por características propias de su molécula, una disociación anfotérica en el caso de la amlodipina, o una alta lipofilicidad en la del lacidipino, permanecen mayor tiempo en el receptor de los canales de calcio, con lo que permiten un antagonismo que persiste por 24 horas o más. Estas características permiten una inducción más suave del efecto antihipertensor y una variabilidad mucho menor del efecto antihipertensor, que redundan probablemente en un daño menor de los órganos víctima de la hipertensión y seguramente en menos efectos colaterales.
Los antagonistas del calcio son medicamentos antihipertensores de gran utilidad en el tratamiento antihipertensor, especialmente por su efecto vasodilatador tan efectivo, por la protección renal que confieren, por su no modificación desfavorable del patrón lípido y con la mayoría de sales de la resistencia a la insulina.

En el momento actual no existen evidencias que obliguen a suspender un antagonista del calcio de corta acción que esté funcionando bien, pero es muy recomendable que si se inicia un tratamiento con este grupo, se escojan los de acción prolongada ya sea intrínseca o por modificación galénica.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS)

Los inhibidores o bloqueadores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) son quizá la familia de antihipertensivos que más terreno ha ganado en las últimas décadas en la terapia antihipertensiva, a pesar que los lineamientos de manejo de la HAS propuestos por los organismos internacionales como la Organización Mundial de la Salud y el JNC-V en 1993 siguen recomendando las terapias tradicionales de la HAS, tales como los diuréticos y los betabloqueadores.

Desde hace más de cuatro décadas se había enfocado la fisiopatología de la HAS hacia una disfunción del sistema renina-angiotensina-aldosterona, aunque en aquella época se daba especial énfasis al efecto vasopresor de la angiotensina II circulante y al efecto que sobre la volemia y el balance de sodio producía el efecto de la aldosterona.Desde los años sesenta se logró identificar que la cininasa II (enzima responsable de degradar a la bradicinina en compuestos inactivos), era la misma enzima convertidora de angiotensina (responsable de convertir la angiotensina I a angiotensina II)

En 1977 Ondetti y colaboradores al demostrar el efecto del captopril como el primer agente oral capaz de bloquear en forma selectiva a la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y describir sus propiedades antihipertensivas, inician esta nueva familia de agentes antihipertensivos conocidos como IECAS.

El mecanismo de acción de esta familia de fármacos se esquematiza en la figura 9.

Figura 9. Mecanismo de acción antihipertensiva de los IECAS



Vale la pena resaltar que el efecto del bloqueo de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) reduce la angiotensina II por un lado, pero incrementa la bradicinina por el otro y que ambos efectos son igualmente importantes para poder lograr los efectos cardiovasculares de los IECAS, ya que por un lado se bloquea el efecto vasopresor y estimulante de procesos deletéreos a la función cardiovascular de la angiotensina II y por el otro se estimula el efecto de la bradicinina que por medio de incrementar el óxido nítrico es capaz de producir vasodilatación y otros efectos benéficos sobre la función cardiovascular como se muestra en la figura 10.

Figura 10. Efectos fisiológicos y fisiopatológicos de la angiotensina II



Como se muestra en las figuras anteriores la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAA) en unión con el sistema de cininas ejerce un efecto hipertensivo severo, ya que al estimular la corteza suprarrenal se produce aldosterona, misma que retiene sodio y agua a nivel renal aumentando la volemia y la tensión arterial. El estímulo directo de la angiotensina II produce vasoconstricción y aumento de resistencias periféricas; la destrucción de la bradicinina abate mecanismos vasodilatadores, antifibróticos y antitrombóticos, además que se permite la expresión de protooncogenes como c-fos, c-mic que van a ser los responsables de la fibrosis y la hipertrofia, a su vez responsables de la hoy denominada remodelación vascular y cardiaca.

El desarrollo de los IECAS dio nueva luz acerca de la fisiología del sistema RAA y de la fisiopatología de la HAS y los mecanismos de producción de daño orgánico, ya que se logró demostrar que el sistema RAA se encuentra en muchos tejidos como cerebro, riñón, corazón y vasos sanguíneos y que sus efectos intracrinos, autocrinos y paracrinos son quizá más importantes que los efectos endocrinos tradicionalmente considerados.

Una de las principales sorpresas con este grupo de fármacos, fue que la dosis de IECA con la cual se bloquea al 100% la ECA circulante, no produce efecto antihipertensivo. Estas observaciones obligaron a buscar otros mecanismos involucrados en el efecto antihipertensivo de los IECAS y fue como se logró descubrir las diferentes localizaciones de ECA tisular y la participación de bradicinina y óxido nítrico en la producción de los efectos de los IECAS, sin que en la actualidd podamos considerar como completamente esclarecido su mecanismo de acción.

Por otra parte los estudios realizados con ramiprilat y HOE 140 (bloqueador selectivo de receptores de bradicinina) quitaron peso a la teoría mecanicista que considera que el daño vascular y cardiaco producido por la HAS se debe al aumento mismo de la presión arterial. El estudio mencionado demostró en un modelo experimental de rata con ligadura aórtica que es factible inhibir el desarrollo de hipertrofia ventricular con IECAS, aun sin bajar la presión arterial, y que ese efecto protector no se obtiene en forma significativa cuando se bloquea el efecto de la bradicinina.

Actualmente se dispone de un gran número de IECAS en uso clínico y todos ellos comparten sus mismos efectos farmacológicos en lo general y sólo difieren en sus propiedades farmacocinéticas, tales como vida media, biodisponibilidad y si requieren o no de metabolismo hepático para su activación. En el cuadro 11 se listan los principales IECAS.

Cuadro 11. Clasificación de los IECAS

Moléculas activas (Actúan directamente)

  • Captopril
  • Lisinopril

Prodrogas (requieren metabolismo hepático para su activación)

  • Enalapril
  • Ramipril
  • Quinapril
  • Benazepril
  • Fosinopril
  • Cilazapril
  • Trandularil

Por sus efectos hemodinámicos, los IECAS están considerados como vasodilatadores, ya que como mencionamos en párrafos anteriores producen vasodilatación al incrementar el óxido nítrico (vía aumento de bradicinina) y por bloquear la respuesta presora inducida por angiotensina II.

Los IECAS son potentes antihipertensivos (independientemente del nivel de renina circulante) a excepción de la hipertensión inducida por hiperaldosteronismo primario y tienen como contraindicación la hipertensión renovascular con riñón único. Por otra parte se han descrito otras indicaciones terapéuticas de los IECAS, sobre todo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en el postinfarto del miocardio en su fase aguda.

Se ha puesto especial énfasis en el efecto nefroprotector de los IECAS, ya que han logrado demostrar su capacidad para dilatar la arteriola eferente y disminuir así la presión intraglomerular, evitando la hiperfiltración, uno de los mecanismos de daño glomerular presentes en el paciente hipertenso y causa directa de la proteinuria.

En el tratamiento de la insuficiencia cardiaca han tenido gran aceptación, ya que al bloquear a la ECA circulante, disminuyen las resistencias periféricas y retención de sodio y agua, además de ejercer un supuesto efecto benéfico sobre la fibrosis y remodelación vascular y cardiaca, como se esquematiza en la figura 11.

Figura 11. Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca


Desde la década de los ochenta se han realizado muchos estudios multicéntricos prospectivos tendientes a evaluar el efecto de los IECAS sobre la morbimortalidad cardiovascular, con énfasis especial en la insuficiencia cardiaca.

Los estudios iniciales se hicieron incluyendo pacientes con clase funcional III y fueron evolucionando hasta los más recientes que incluyen pacientes asintomáticos pero con diagnóstico establecido de HAS o cardiopatía isquémica. En su conjunto han logrado demostrar reducción significativa de la morbimortalidad cardiovascular y una mejoría en la clase funcional de los pacientes (los sintomáticos) así como una reducción en los requerimientos de hospitalización y complicaciones de estos pacientes.
En el cuadro 12 se esquematizan los principales estudios, el IECA utilizado y los resultados obtenidos, razón por la cual en la actualidad los IECAS han adquirido un lugar definitivo en el tratamiento de la disfunción ventricular con insuficiencia cardiaca, con o sin manifestaciones clínicas.

Cuadro 12. Estudios sobre el efecto de los IECAS

Este grupo de medicamentos es el más frecuentemente empleado en nuestro medio en la actualidad para el tratamiento de la hipertensión arterial.

Las diferencias principales entre los miembros de este grupo como son el que sean prodroga o droga directa, o que su molécula de fijación a la enzima de conversión sea sulfhidrilo, carboxilo o fosforilo, parecen influir sólo en algunos aspectos de la farmacocinética y quizá en la frecuencia de algunos efectos colaterales, pero influyen muy poco en diferencias de efectividad. La característica de liposolubilidad permite una capacidad de penetración tisular mayor y una fijación más estable a la enzima de conversión, lo que probablemente confiere a estas sales una mayor posibilidad para inhibir los sistemas renina-angiotensina locales. Desafortunadamente no existen muchos estudios comparativos entre IECAS, que nos permitan asegurar qué características de ellos serían más útiles para el tratamiento antihipertensor.

Sin lugar a dudas, la preferencia por estos medicamentos se explica por su baja frecuencia de efectos colaterales peligrosos, su capacidad para mejorar la calidad de vida y sus ventajas como son el no alterar el patrón lípido, sus efectos como el promotor de la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, protector del endotelio, reductor de la microalbuminuria y albuminuria, mejorador de la resistencia a la insulina y sus buenos resultados en insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular, remodelación ventricular y arterial y prevención secundaria de infarto del miocardio. Sin embargo, aún no existen evidencias prospectivas en el hipertenso arterial sobre su impacto en la esperanza de vida y su capacidad para evitar complicaciones, hasta que no se terminen los grandes estudios que existen actualmente en curso para responder a esta pregunta.

Bloqueadores selectivos del receptor a angiotensina (AT1)

Desde hace varias décadas se utilizó la saralazina como bloqueador selectivo de la angiotensina, pero debido a su alto costo, sus efectos colaterales y su efecto de agonista parcial de los receptores, no tuvo éxito terapéutico. En años recientes se han introducido a la práctica clínica dos nuevos bloqueadores selectivos del receptor AT1 para la angiotensina II, losartán y valsartán, cuyo mecanismo de acción es bloquear en forma selectiva los efectos ya descritos de la angiotensina II, obviamente sin producir aumento de la bradicinina.

La aceptación del losartán y el valsartán, después de su aparición en el mercado, ha sido muy rápida, probablemente por el concepto que tiene el médico de que se trata de medicamentos con virtudes muy similares a las de los IECA, con una tasa menor del molesto efecto colateral que constituye la tos.

El nicho dentro del tratamiento antihipertensor para este importante grupo no está aún identificado, ni existen todavía estudios terminados sobre sus principales características benéficas, más lejos de los estudios de eficacia y seguridad que son imprescindibles para su registro.

Su principal ventaja teórica estriba en el hecho que sabemos que la inhibición de la enzima de conversión de angiotensina, no asegura la eliminación completa de los efectos negativos de la angiotensina II, pues ésta es producida, en especial en el corazón, por vías diferentes a las de la enzima de conversión, por otras enzimas como la quimasa o bien por el paso directo de angiotensinógeno a angiotensina II, por acción de la catepsina D y CAGE y que la diferente penetración tisular de los IECA no asegura el bloqueo de la enzima en todos los tejidos, por lo que un bloqueo directo de los receptores, aseguraría que ni la angiotensina II producto de la ECA ni la extra ECA, ejercería su acción negativa.

La no interferencia de los bloqueadores del receptor de angiotensina a la bradicinina, no está aclarado si sea una ventaja o una desventaja; podría ser ventajoso si algunos efectos negativos como la tos, fueran efectivamente producidos por la bradicinina y sería desventajoso si por ejemplo la protección tisular del corazón, el riñón y vasos que indudablemente confieren los IECA, estuviera mediada por los niveles mayores de bradicinina.

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

La relación entre presión arterial y riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular es continua (1), consistente e independiente de otros factores de riesgo, es decir, cuanta más alta es la presión arterial, mayor es la posibilidad de infarto de miocardio (2), insuficiencia cardiaca, ictus y enfermedad renal (3). Para individuos de entre 40 a 70 años cada incremento de 20 mm de Hg en la presión arterial sistólica (PAS) o 10 mm de Hg en la presión arterial diastolica (PAD) dobla el riesgo de enfermedad cardiovascular en todo el rango desde 115/75 hasta 185/115 mm de Hg. Entonces, el propósito de estas medidas será el de recudir la presión arterial y prevenir el desarrollo de la enfermedad cardiovascular principalmente. Está bien establecido, cómo la adopción de cambios en el estilo de vida puede reducir las cifras de tensión arterial sistólica y diastólica entre 8 y 10 mm Hg. Sin embrago, mientras la eficacia de algunas medidas está suficientemente contrastada por estudios bien controlados, otras no están bien demostradas. Es necesario, por lo tanto, hacer notar que no existen estudios que demuestren que la adopción de cambios en el estilo de vida sea capaz de prevenir el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en la población hipertensa, por lo que estos cambios no deben retrasar de forma innecesaria el inicio del tratamiento farmacológico, especialmente en los pacientes con riesgo añadido alto o muy alto.

El propósito de este trabajo es el de revisar las principales medidas no farmacológicas que ayudan al control de las cifras de PA las cuales deben ser instauradas en todos los hipertensos o individuos con presión arterial normal alta, bien sea como tratamiento de inicio (riesgo añadido bajo - moderado), bien complementando el tratamiento farmacológico antihipertensivo.

I.- CAMBIOS EN EL ESTILOS DE VIDA QUE REDUCEN LA PRESIÓN ARTERIAL

1.- MEDIDAS DIETÉTICAS
Numerosos estudios han demostrado que los cambios dietéticos pueden disminuir el riesgo de padecer EC. En el estudio STARS (Saint Thomas Atherosclerosis Regresion Study), una dieta baja en grasa saturada (el 8% del total de calorías aportadas) y colesterol, y rica en frutas conteniendo pectinas, disminuyó la concentración de cLDL y produjo mejorías angiográficas y clínicas en varones británicos de edad media con angina.
Ornish et al presentaron un estudio en un pequeño número de sujetos que recibieron una dieta con un aporte extremadamente bajo de grasa. Después de un año de esta dieta, los sujetos habían perdido peso y mejorado notablemente el perfil lipídico y la coronariografía. Este tipo de dieta no ha sido ampliamente aceptado por la comunidad de cardiólogos debido al escaso número de pacientes incluidos en el estudio, a algunas dudas respecto al proceso de aleatorización y a la dificultad de que los pacientes se adhieran a una dieta tan estricta (< 10% del total de calorías aportadas por las grasas). El estudio de Heidelberg, por ejemplo, utilizó una dieta que contenía el 20% de calorías a partir de grasa y, a pesar de ello, tuvo grandes dificultades en el mantenimiento de la adhesión a la misma al cabo de un año, en los varones incluidos en el estudio.
Varios estudios han demostrado los beneficios del aumento de la ingesta de ácidos grasos omega 3 en la dieta, específicamente en la reducción de la muerte súbita. El primero de estos estudios fue el DART, en el que se demostró una reducción del 29% en la mortalidad de los varones después de un infarto de miocardio (IM) que, tras aleatorización, recibieron una dieta que contenía dos comidas con pescado a la semana.
En el estudio de Lyon se aleatorizaron 605 varones y mujeres con IM previo a una dieta "mediterránea" o a su dieta usual (que era excesivamente rica en grasa saturada y colesterol). La dieta de intervención fue suplementada con una margarina rica en aceites vegetales que contenía ácidos gra sos omega 3. En consecuencia, en este grupo aumentaron las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos omega 3. Además, el grupo de intervención consumió más fibra, grasas monoinsaturadas, ácidos grasos omega 3, frutas y verduras que el grupo que mantuvo su dieta habitual; igualmente este grupo de intervención consumió menos colesterol y grasas saturadas. Tanto al inicio como a los 47 meses del estudio, ocurrieron menos acontecimientos cardiovasculares en el grupo de intervención.
REDUCCIÓN DE PESO
La reducción del peso mediante la restricción calórica es una medida apropiada para la mayoría de los hipertensos, dado que es bien conocido que la obesidad se asocia a factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión arterial, intolerancia a los hidratos de carbono, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, ateroesclerosis e hiperuricemia (4). El IMC es el parámetro que se usa con mayor frecuencia para determinar el grado de sobrepeso, aunque los índices de obesidad central o abdominal (perímetro de cintura o índice cintura/cadera) presentan una mejor correlación con el desarrollo de enfermedad cardiovascular. La reducción de peso previene el desarrollo de HTA, reduce la PA en hipertensos con sobrepeso en aproximadamente 1 mmHg de PAS y PAD por cada kg de peso perdido, disminuye las necesidades de medicación antihipertensiva en los hipertensos bajo tratamiento farmacológico y tiene un efecto favorable sobre los factores de riesgo cardiovascular asociados, como la insulinorresistencia, la diabetes, la hiperlipidemia o la hipertrofia ventricular izquierda.
Las recomendaciones generales son:
Reducción de la ingesta de calorías
Una dieta de 1.200 cal puede ser suficiente en la mayoría de los obesos hipertensos dependiendo de su actividad diaria.
Detas más estrictas deben ser valoradas individualmente. Las dietas estrictas deben ser suplementadas con proteínas, minerales y vitaminas.
Se debe contemplar siempre un bajo aporte en grasas.
No existen evidencias claras sobre el efecto de fármacos coadyuvantes a la restricción calórica empleados en la reducción del peso. Los fármacos inhibidores de la lipasa pancreática (orlistat) tienen un efecto beneficioso sobre la mayoría de los factores de riesgo, aunque su tolerabilidad depende en gran medida del cumplimiento de la dieta. Los fármacos de acción central (sibutramina) podrían tener un efecto presor, que contrarrestaría el beneficio obtenido con la reducción de peso. Finalmente, los antagonistas de los receptores endocanabinoides (rimonaban) se hallan todavía en fase de desarrollo y su efecto sobre la PA es poco conocido.

EL PAPEL DE LOS MACRONUTRIENTES

Las fuentes principales de calorías son los hidratos de carbono, las proteínas, las grasas y el alcohol. Con respecto a las proteínas, tradicionalmente no han estado consideradas como elementos importantes en la prevención del riesgo cardiovascular, aunque algunos estudios epidemiológicos recientes han demostrado que su ingesta se asocia a niveles tensionales bajos y a una atenuación de la aparición de hipertensión con el paso del tiempo. Por otra parte, ciertos datos sugieren que dicho efecto va ligado a las proteínas de origen vegetal, más que a las de origen animal. Pequeños estudios controlados han demostrado que la proteína de soja favorece dicho efecto y grandes estudios de cohorte han confirmado que la ingesta proteica se asocia a una reducción del riesgo cardiovascular. El mecanismo de dicho efecto es desconocido, pero al menos es una razón suficiente para aconsejar la ingesta de productos de origen vegetal, como las legumbres o los cereales enteros, al igual que sucede en la dieta mediterránea. Con respecto a la grasa dietética, en estudios observacionales de tipo transversal se ha demostrado que la reducción del aporte de grasa saturada se asocia a niveles tensionales inferiores, mientras que los poliinsaturados inducen un efecto opuesto. Sacks analizó 11 trabajos de los más destacados y confirmó dicho fenómeno, aunque como sucede con toda investigación nutricional, los hallazgos no siempre son constantes. En el grupo de individuos sometidos a intervención del estudio MRFIT se constató una relación positiva e independiente entre la presión arterial y la ingesta de colesterol y grasa saturada, con una relación inversa del cociente entre poliinsaturados y saturados. Estos resultados son congruentes con lo previamente descrito en estudios ecológicos, en poblaciones vegetarianas, en las que las menores cifras tensionales se asocian a un mayor consumo de potasio, magnesio, fibra y poliinsaturados, junto a un menor consumo de grasa total, saturada y colesterol. La relación entre el descenso de la presión arterial y la ingesta de poliinsaturados se ha confirmado en varios estudios de intervención, tanto en normotensos como en hipertensos, si bien los datos más concluyentes se han obtenido con suplementos de aceites de pescado, ricos en poliinsaturados de la serie omega-3. En un metaanálisis se concluyó que la administración de cantidades tan elevadas como 3 g/día (6-10 cápsulas comerciales o 100 g de pescado rico en grasa) reducen claramente la presión en hipertensos, con la limitación de su intolerancia digestiva a dosis elevadas.

Por ello, dado que cantidades menores han sido poco eficaces, esta medida le resta utilidad a su empleo práctico, lo que no le quita valor a la necesidad de que este tipo de grasa deba siempre estar presente en cualquier alimentación saludable. Con respecto al consumo de grasa monoinsaturada, es evidente que un patrón dietético de tipo mediterráneo previene el riesgo cardiovascular por razones muy diferentes. En el paciente hipertenso y dislipémico, lo más claro es su efecto sobre el perfil lipídico, aunque algunos datos apuntan a su posible efecto hipotensor. Hay dos aspectos que deben considerarse en la relación entre presión arterial y grasa monoinsaturada: por un lado su efecto específico sobre las cifras tensionales, y por otro el grado en el que una dieta de este tipo pueda proteger al hipertenso de las consecuencias derivadas de este factor de riesgo. El efecto hipotensor de esta grasa se apoya en estudios epidemiológicos y en varios estudios de intervención. Éstos, aunque limitados en número, sugieren un efecto favorable cuando sustituyen a los saturados, tanto en individuos sanos como en hipertensos o en diabéticos. En uno de ellos, aunque con un tamaño pequeño de muestra, se observó que sólo cuando el aceite de oliva se utilizó como fuente de monoinsaturados, en lugar del aceite de girasol, produjo el efecto beneficioso, lo que sugiere que los micronutrientes específicos presentes en este alimento podrían ser los responsables. También merece mención especial un estudio realizado en pacientes tratados con fármacos, que recibieron aceite de oliva virgen o aceite de girasol rico en ácido linoleico, dentro de una dieta calóricamente equilibrada. A los 6 meses, los que tomaban aceite de oliva habían reducido de modo significativo su necesidad de recibir fármacos antihipertensivos. Con estos datos, serán necesarios más estudios para establecer definitivamente este interesante hecho. Pero, junto a ello, hay otro aspecto importante en la relación entre presión arterial y die ta mediterránea. En un estudio en el que se incluyeron seis poblaciones pertenecientes a los siete países, se observó una gran diferencia en mortalidad por enfermedad coronaria, a un mismo nivel de presión arterial. La menor tasa se registró en las poblaciones de Japón y de los países mediterráneos, comparados con los de Estados Unidos y norte de Europa. Ello hace pensar que factores relacionados con el estilo de vida, y sobre todo con hábitos nutricionales, podrían justificar dicha diferencia. Por tanto, recomendar este modelo de dieta al paciente hipertenso dislipémico supone la posibilidad de obtener beneficios adicionales. Estas evidencias no nos deberían sorprender con la nueva información, relativa a los efectos beneficiosos de la dieta mediterránea, y de sus principales componentes, en la protección del endotelio. Otro hecho importante, que también interesa tener en cuenta al elegir el tipo de grasa para los pacientes con hipertensión dislipémica, es su influencia sobre el perfil lipídico.

En la actualidad, se sabe que cuando la grasa saturada sustituye isocalóricamente a los hidratos de carbono se eleva el colesterol transportado tanto en las LDL como en las HDL. No obstante, debido a que el objetivo fundamental de la intervención preventiva es reducir las primeras, ese doble efecto es poco deseable, ya que se acompaña de un incremento de las lipoproteínas aterogénicas. Los ácidos grasos poliinsaturados, de la serie omega-6 y omega-3, así como los monoinsaturados, tienen una acción distinta. El ácido linoleico es el principal representante de los primeros y abunda sobre todo en aceites de semillas, como los de maíz y girasol. Su ingesta, en sustitución de la grasa saturada, reduce el cLDL, por lo que fueron considerados durante años la grasa ideal para sustituir a aquélla. Sin embargo, estudios posteriores mostraron que dicho beneficio se acompaña de una reducción del cHDL y de un incremento de la oxidabilidad de las LDL, efectos ambos que pueden aumentar el riesgo aterogénico. Por el contrario, en el caso de los poliinsaturados omega-3, y dado que su aporte calórico es bajo, no modifican sustancialmente los niveles de LDL y HDL, aunque sí tienen un efecto selectivo disminuyendo la síntesis hepática de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), con descenso de los triglicéridos plasmáticos. Aunque esta acción sólo se consigue con un aporte elevado, similar al que se precisa para disminuir las cifras tensionales, no deben olvidarse como opción favorable para el paciente en el que se conjugan la hipertensión y la hipertrigliceridemia.

Pero, además, como comentamos antes en el caso de los monoinsaturados, tanto los poliinsaturados omega-3 de origen vegetal (ácido linolénico) como los de origen marino (ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico) tienen otros efectos biológicos adicionales, eficaces para la prevención cardiovascular. La limitación para sustituir la grasa saturada por poliinsaturada ha hecho que crezca el interés por los ácidos monoinsaturados, sobre todo desde que se ha demostrado que reducen el cLDL, sin descender o incluso incrementando el cHDL. Otro hecho importante de esta grasa es que reduce la oxidabilidad de las LDL, por lo que una alimentación basada en el modelo de la dieta mediterránea es una de las mejores alternativas para sustituir el exceso de saturados de la dieta.

Como hemos indicado, los pacientes con hipertensión dislipémica tienen a menudo incremento de triglicéridos e incluso presentan un síndrome metabólico desarrollado. Dentro de las opciones para sustituir el exceso de grasa saturada de la dieta, existe la posibilidad de utilizar un nutriente no graso, como son los hidratos de carbono. Tradicionalmente se tiene la idea de que éstos pueden favorecer el incremento de triglicéridos plasmáticos, lo que podría desestimar su recomendación en los pacientes que nos ocupan. Pero dicho efecto está condicionado por el tipo de hidratos de carbono, así como por múltiples factores genéticos y ambientales, lo que permite hablar de la existencia de personas sensibles a estos nutrientes. Tal efecto es mayor cuando se emplean azúcares simples y existen otros factores asociados, como hipertrigliceridemia previa, la presencia del alelo E2 de la apoproteína E, dietas bajas en fibra, presencia de sobrepeso, obesidad o resistencia a la insulina. Por ello, parece razonable que los pacientes con hipertrigliceridemia, descenso de HDL, obesidad o con resistencia a la insulina deban ser prudentes y evitar el exceso de estos nutrientes, en especial azúcares simples o con índice glucémico elevado. Para ellos la mejor opción sería un mayor aporte calórico, con alimentos ricos en grasa monoinsaturada, o asegurarse de que eligen hidratos de carbono de índice glucémico bajo, aunque es fundamental que con unos u otros no sobrepasen el aporte energético recomendable. Un paradigma importante, que se está desarrollando en los últimos años, es el de los efectos biológicos de las grasas, más allá de los factores de riesgo tradicionales. Este hecho es evidente, como ya hemos sugerido al hablar de la presión arterial. Pero, al igual que sucede con otros hábitos de vida saludables, una alimentación sana, como es la dieta mediterránea, tiene propiedades antiinflamatorias, puede modular la hemostasia disminuyendo la actividad procoagulante y aumentando la fibrinólisis, mejorar la vasorreactividad y proteger el endotelio. Ciertos ensayos clínicos sugieren incluso que su acción preventiva cardiovascular, a través de estos mecanismos, supera incluso al beneficio ligado al colesterol. Al hablar de las grasas en la prevención cardiovascular no hay que olvidar la importancia que tiene la necesidad de eliminar la ingesta de ácidos grasos trans, debido a que su consumo induce el peor perfil lipídico posible, con aumento del cLDL y disminución del HDL.

Es por tanto necesario suprimir el aporte de los alimentos que los contienen en mayores concentraciones, como los precocinados, los chips y los alimentos preparados con grasas comerciales de origen vegetal.
LOS MICRONUTRIENTES

Una alimentación saludable, que cumpla las condiciones generales indicadas en la tabla anterior y además sea variada y equilibrada, aporta suficientes nutrientes para garantizar las necesidades biológicas del organismo. Sin embargo, aparte de proporcionar los componentes precisos para atender los requerimientos fisiológicos, ciertos alimentos contienen micronutrientes que, cuando se consumen en abundancia, tienen efectos que van más allá de atender tales necesidades. Dichos efectos pueden ser perjudiciales, como sucede con el abuso de la sal, pero otras veces pueden ser saludables, entrando en el concepto de nutrientes o alimentos funcionales. Dado que algunos de ellos tienen repercusión sobre el sistema cardiovascular y sobre algunas de las manifestaciones de la hipertensión dislipémica, referiremos los más importantes.
a.- Dieta pobre en sodio
El elevado consumo de sal y la mala adaptación evolutiva de la especie humana a dicho consumo es una de las principales causas de la elevada prevalencia de hipertensión. Aunque existe una importante interacción con otros factores genéticos y ambientales, es evidente una correlación directa entre el consumo de sal y la prevalencia de HTA, en particular en individuos sensibles a la sal (5); y el consumo excesivo de sal es capaz de provocar HTA en primates sometidos a condiciones experimentales controladas. Existen razones para ello basadas en estudios observacionales que apoyan tal asociación. Se sabe que las cifras tensionales son más elevadas en las poblaciones con consumo elevado y que el aumento tensional que acompaña a la edad es menor cuando la ingesta de sodio es más baja. Estos hechos a veces han quedado diluidos, sobre todo en estudios intrapoblacionales, lo que puede justificarse por la variabilidad interindividual de la respuesta a la dieta, que en ocasiones tiene una base genética, dependiente de polimorfismos en distintos genes relacionados con la regulación en el manejo de sodio. En uno de los principales estudios que ha abordado el tema de la sal y la presión arterial, el INTERSALT, no se demostró una relación clara en un total de 10.000 normotensos, aunque existía una relación lineal entre niveles de presión y eliminación urinaria de sodio. Ello sugiere que la conexión puede existir, aunque probablemente sea escasa, lo que limita la aplicación estricta de la restricción salina en la práctica clínica. El concepto de sensibilidad a la sal es uno de los caballos de batalla más interesantes que limita la aplicación práctica de las recomendaciones sobre la restricción en el consumo de sal de los hipertensos. Dicho concepto se aplica a la existencia de individuos que presentan un incremento de sus niveles tensionales de más del 10 %, al pasar de una dieta baja (9 mmol/24 h) a otra rica en sal (249 mmol/24 h), tanto en hipertensos como en normotensos. Este fenómeno afecta a un 20-40 % de los individuos y resulta de la interacción de distintos factores, entre los que tiene especial relevancia el sustrato genético —se ha descrito con mayor frecuencia en los portadores del genotipo II de la enzima de conversión de la angiotensina—, aumenta con la edad y es más habitual en obesos. Pero además la sensibilidad a la sal tiene una importancia relevante, porque estas personas sufren una hipertensión más grave, con mayor gravedad de la afectación miocárdica y renal. La gran limitación de este interesante concepto en la práctica diaria es no disponer de un método simple de identificación, además de que la importante e indiscriminada no carece de efectos secundarios, como es facilitar la hipotensión ortostática, aumentar los niveles de renina plasmática y favorecer el incremento del cLDL plasmático, hecho no observado con restricciones moderadas. El consumo excesivo de sal se asocia igualmente con una mayor mortalidad cardiovascular. La restricción en el consumo de sal previene la aparición de HTA en sujetos obesos normotensos, y reduce las cifras de PA en pacientes hipertensos. Dicha reducción tensional es más intensa en los pacientes de edad más avanzada, en hipertensos graves y en los de raza afroamericana, poblaciones todas ellas con una elevada prevalencia de sensibilidad a la sal. El efecto antihipertensivo de la restricción de sal en la dieta se añade al de otras modificaciones dietéticas (6) o a la restricción calórica. Además potencia el mecanismo de acción de la mayoría de los fármacos antihipertensivos (IECA, ARAII betabloqueantes) y previene la hipopotasemia inducida por diuréticos.
Las recomendaciones generales las podemos resumir en:
Restricción de ClNa por debajo de 6 g/día.
Evitar alimentos ricos en Na: precocinados, enlatados y procesados.
Fomentar la utilización de alimentos naturales: verduras y frutas. Estos alimentos además llevan cantidades mayores de potasio.
Evitar añadir sal en la mesa. ¡ Los alimentos ya llevan .suficiente sal!
El control de la ingesta diaria de Na puede realizarse por medio de la excreción urinaria de 24 o mejor 48 horas (tabla 1.).


TABLA 1. Relación entre la natriuresis de 24 horas y la ingesta de Na Natriuresis Ingesta de Na > 200 mmol/día >11 g 150 mmol/día 9 g < 100 mmol/día <6 g
b.- Suplementos de potasio
Aunque se ha comprobado que los suplementos de K reducen las cifras de presión arterial, habitualmente no son necesarios y basta con incorporar a la dieta alimentos naturales ricos en este elemento que a su vez suelen tener menor contenido de Na.
c.- Calcio
El calcio es otro nutriente de naturaleza mineral que se ha relacionado con las cifras tensionales, aunque en sentido inverso a lo que sucede con el sodio. Rn un estudio realizado en Colombia en el 2004 en una acción conjunta, se demostró que la administración de dosis bajas de calcio elemental y ácido linoleico conjugado redujo significativamente la incidencia de hipertensión arterial inducida por el embarazo en mujeres embarazadas de alto riesgo.(7) En otra revisión realizada por McCarron se observó que en el 60 % de los estudios de intervención realizados con un diseño aleatorizado, el suplemento nutricional con dicho catión disminuyó los niveles tensionales, aunque no faltan datos discrepantes. Basados en esa información se realizó un ensayo clínico en el que se investigó el efecto de una dieta rica en frutas y vegetales, en la que se potenció la ingesta de productos ricos en calcio, empleando lácteos (Estudio DASH: Dietary Approaches to Stop Hypertension). Sus interesantes resultados mostraron un descenso de la presión sistólica de 11 mm Hg y de la diastólica de 5 mm Hg en hipertensos, siendo de 5 y 3 mm Hg, respectivamente, en normotensos. Este estudio, que puso sobre la mesa el beneficio de este mineral dentro de un modelo de dieta saludable, también incluyó el potasio y el magnesio entre los nutrientes cuyo consumo se incrementó con la intervención. Dado que éstos pueden mejorar la función vascular, no quedó del todo esclarecido a qué se debió dicho beneficio. Otra limitación es que no se realizó en una situación normal, por lo que recientemente se ha investigado su eficacia comparativa en una población que recibió dos dietas en diseño cruzado, una era la dieta del estudio DASH, moderada en sodio, y rica en potasio y calcio (rica en frutas, verduras y lácteos), y la otra era baja en sodio y rica en potasio (rica en frutas y verduras). Sus datos demostraron que el segundo modelo fue más eficaz que el propugnado por el estudio DASH. Pero además, este trabajo, dado su simple diseño, mostró que una educación orientada a autoseleccionar alimentos bajos en sal y ricos en potasio puede constituir una aproximación muy fácil para estos enfermos, planteando la cuestión de que el enriquecimiento con productos ricos en calcio no es la clave del beneficio derivado de la dieta DASH, sino que podría derivar del elevado consumo en el resto de los alimentos. Entonces, como aún no se ha comprobado en su totalidad la eficacia de los suplementos de Ca en la reducción de la presión arterial, sumado a que su uso en cantidades de 1-2 g /día puede favorecer episodios de litiasis no se deben recomendar universalmente.
d.- Magnesio
No se conoce con certeza su eficacia en la reducción de las cifras tensionales.
Aumento de fibra dietética y antioxidantes
Existen otros micronutrientes que influyen inversamente en el riesgo cardiovascular, por lo que deben incluirse en la dieta del paciente con hipertensión. Entre ellos hay que señalar los que son ricos en fibra y en antioxidantes, tanto en vitamina E como en otros compuestos fenólicos. En los últimos años se ha producido un espectacular avance en el conocimiento de estos últimos, demostrándose que inducen múltiples efectos otencialmente protectores del riesgo cardiovascular, como hipolipemiantes, antioxidantes, antiinflamatorios, vasodilatadores o antiproliferativos. En el paciente con hipertensión no existen estudios específicos sobre su consumo, pero los datos mencionados justifican que sean consumidos por estos enfermos, por lo que la dieta debe ser abundante en frutas y verduras frescas, cereales, legumbres y frutos secos, todos ellos con un alto contenido en fibra y antioxidantes. Para llevarlo a cabo en la práctica, debemos recordar que la adhesión a una dieta mediterránea es la opción más fácil y aceptable.
Independientemente de un posible efecto reductor de la presión arterial no bien demostradode la fibra dietética (8), supone un efecto saludable para la dieta en general.
Restricción de alcohol
Tiene un efecto crónico sobre la presión arterial modesto. Existe una relación epidemiológica directa entre el consumo de alcohol,(9) las cifras de presión y la prevalencia de hipertensión. Dicha relación no es completamente lineal, de forma que la incidencia de HTA se incrementa con dosis de etanol a partir de 210 g/semana (30 g/día) en los hombres y a partir de 140 g/semana (20 g/día) en las mujeres o en los sujetos de raza negra. Además el consumo compulsivo (borracheras) se asocia de forma especial con la mortalidad por ictus y aumento del número de calorías, incididiendo sobre otros factores de riesgo cardiovascular.
La moderación del consumo de alcohol o su cese reduce las cifras de PA en hipertensos bebedores. La media de reducción es de 3/2 mmHg, aunque en sujetos con un consumo muy elevado dicha reducción puede ser mucho más intensa. Por el contrario, es conocido que el consumo de alcohol en cantidades moderadas reduce el riesgo de infarto de miocardio y de mortalidad cardiovascular. La recomendación general para los pacientes hipertensos debe ser la siguiente:

1) A los hipertensos abstemios debe recomendarse que se mantengan abstemios. Aunque el consumo moderado de alcohol pueda tener un efecto protector sobre la enfermedad cardiovascular, el inicio en su consumo puede motivar la dependencia en un porcentaje no desdeñable de individuos, además de asociarse a un incremento de la mortalidad por otras causas, especialmente por accidentes de tráfico.

2) A los hipertensos bebedores se les debe aconsejar la reducción del consumo a cifras inferiores a 210 g/semanales (30 g/diarios) en los varones y a 140 g/semanales (20 g/diarios) en las mujeres y sujetos de raza negra. Los hipertensos con dependencia de alcohol o con otras enfermedades asociadas a dicho consumo deben recibir consejo para abandonar dicho hábito.
2.- EJERCICIO
Tiene un efecto reductor de la presión arterial por diversos mecanismos:
Vasodilatación a nivel de la musculatura.
Reducción o escasa modificación de la presión diastólica.
Mejora de la resistencia a la insulina y por lo tanto del hiperinsulinismo secundario.
Mejora del metabolismo lipídico.
Por ello debe ser recomendado a todos los hipertensos reuniendo las siguientes características:
Debe ser de carácter isotónico, con movilización de todos los grupos musculares: pasear, nadar, etc.
Individualizarlo para cada individuo.
Debe de realizarse periódicamente, 20-30 minutos 2-3 veces por semana.
Evitar ejercicios isométricos, ya que producen elevaciones de la presión arterial y por tanto elevan el consumo miocárdico de oxígeno.
En los pacientes con hipertensión, la práctica de ejercicio mejorará el perfil lipídico, con un efecto beneficioso sobre el colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad (HDL). En un estudio que cuantificó el impacto de la actividad física, se demostró que por cada kilómetro de carrera semanal aumenta el colesterol HDL (cHDL) en 0,2 mg/dl y desciende el colesterol vehiculizado por las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en 0,1 mg/dl.2 También la presión arterial es susceptible de disminuir con el aumento del ejercicio aeróbico, calculándose que un ejercicio similar reduciría 3,5 mm Hg la presión sistólica y 2,0 mm Hg la diastólica.
3.- REDUCCIÓN DEL ESTRÉS
Esta medida, casi siempre difícil de llevar a la práctica, es útil ya que se conoce como la actividad y el estrés se correlacionan estrechamente con los niveles de presión arterial y los picos hipertensivos, cuyo significado aún no está totalmente establecido.
Pueden asociarse diferentes técnicas de relajación, aunque .su efecto hipotensor no se ha demostrado vaya mas allá de la duración del procedimiento.Sin embargo, un estudio de gran tamaño de hombres y mujeres griegos sugiere que tomar una siesta diaria al mediodía podría reducir el riesgo de morir de una enfermedad cardiaca en más del 30 por ciento.(10) "En este estudio, había numerosos factores de riesgo cardiovascular bien establecidos y modificables, como la presión arterial y los niveles de colesterol LDL (el "malo"), que no se midieron y los cuales, por tanto, no se podían ajustar", afirmó el Dr. Gregg C. Fonarow, profesor de cardiología de la Universidad de California, en Los Ángeles.
Estos factores podrían ser el motivo de índices de mortalidad por enfermedad cardiaca mejores, agregó.
"Antes de poder recomendar las siestas como un medio para disminuir el riesgo cardiovascular, estos hallazgos tendrían que confirmarse en un ensayo aleatorio controlado a gran escala", señaló Fonarow. "Los individuos que deseen disminuir su riesgo cardiovascular deberían seguir con lo que se ha comprobado que es efectivo, no fumar, hacer ejercicio de forma regular y mantener la presión arterial, el peso y los niveles de colesterol saludables".
4.- FÁRMACOS
Deben evitarse la utilización crónica de determinadas sustancias que pueden tener un efecto presor. Podemos mencionar las siguientes:
Antiinflamatorios en tratamiento crónico.
Anticonceptivos orales.
Simapticomiméticos.
Esteroides.





RECOMENDACIONES QUE DEBEN TENERSE EN CUENTA EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

1. Aporte calórico: adaptarlo a mantener el peso adecuado, reduciendo siempre la grasa saturada y los alimentos ricos en hidratos de carbono simples, que potencialmente pueden incrementar más los triglicéridos y disminuir el cHDL.

2. Ser cauteloso con las bebidas alcohólicas, pues aunque su ingesta moderada es beneficiosa, los pacientes sensibles podrían sufrir una elevación de los triglicéridos.

3. Los ácidos grasos monoinsaturados deben suponer el principal aporte graso, pero no pueden faltar los alimentos ricos en poliinsaturados omega-3, como las nueces y los pescados. Estos nutrientes tienen efectos variados sobre el sistema cardiovascular, al reducir el riesgo de mortalidad, son antiarrítmicos, antitrombóticos, antiinflamatorios
y mejoran la capacidad de vasodilatación de las arterias. Tales efectos podrían alcanzarse con dosis pequeñas, accesibles con el aporte dietético. Además, hay varias razones que justifican específicamente su presencia en la dieta de estos pacientes. Como hemos comentado antes, y aunque se necesitan dosis elevadas, ocasionalmente y para casos de hipertrigliceridemias que no se controlen con otras medidas, se recomendarán suplementos orales.

4. Micronutrientes: limitar el consumo excesivo de sal, potenciando los productos frescos de origen vegetal, los frutos secos y las legumbres, ricos en potasio, magnesio, fibra y antioxidantes. Aunque la ingesta de lácteos no esté definitivamente establecida, es razonable incluir la leche desnatada como producto globalmente saludable.

5. El modelo nutricional deseable. Hemos aportado argumentos suficientes para recomendar la dieta mediterránea como concepto global. No obstante, atendiendo a las peculiaridades del paciente hipertenso y dislipémico, hemos introducido algunas matizaciones específicas (fig. 1). Entre ellas se encuentra la prudencia en la ingesta de vino, hasta determinar si la persona es sensible a este producto. Asimismo, se han incluido para su consumo diario los pescados y los lácteos desnatados, estos últimos para incrementar el aporte de calcio. Todo ello implica eliminar los embutidos, los alimentos procesados y precocinados, los bajos en micronutrientes, y los ricos en grasas hidrogenadas y en sal.